Distrofia fascio-escápulo-umeral, ou Distrofia muscular facioescapuloumeral (FSHD, do inglês facioscapulohumeral muscular dystrophy) é uma doença genética neuromuscular caracterizada por fraqueza e atrofia muscular progressivas, afetando com maior frequência os músculos da face, da cintura escapular e dos braços. O nome da doença deriva justamente das regiões mais tipicamente comprometidas: facio, referente à face; escapulo, referente às escápulas; e umeral, referente aos braços. A doença costuma manifestar-se na adolescência ou no início da vida adulta, embora haja grande variação clínica, com formas leves de início tardio e formas graves de início infantil. A FSHD é considerada uma das formas mais comuns de distrofia muscular hereditária, com prevalência estimada entre 4 e 10 casos por 100.000 pessoas, embora as estimativas variem conforme a população e os métodos de diagnóstico empregados. Epidemiologia e impacto funcional Embora seja classificada como doença rara, a distrofia muscular facioescapuloumeral é considerada uma das miopatias hereditárias mais frequentes. O GeneReviews estima sua prevalência entre 4 e 10 casos por 100.000 pessoas, enquanto a Orphanet registra estimativas entre 1 caso por 8.000 e 1 por 20.000 indivíduos, com variações relacionadas a critérios diagnósticos, métodos genéticos utilizados, estrutura dos registros nacionais e subdiagnóstico de formas leves ou assintomáticas. Um estudo populacional realizado nos Países Baixos encontrou incidência média de 0,3 caso por 100.000 pessoas-ano e prevalência de 12 casos por 100.000 habitantes, sugerindo que o número de pessoas sintomáticas com FSHD pode ser maior do que o anteriormente estimado e que parte dos indivíduos afetados permanece sem diagnóstico formal. O impacto da doença, contudo, não se limita à perda de força muscular: estudos de sintomas relatados por pacientes indicam que limitações nos ombros e braços, fraqueza do tronco, fadiga, dificuldade de mobilidade, alteração da imagem corporal e dor estão entre os domínios mais frequentemente associados à carga da FSHD no cotidiano. A dor crônica é uma manifestação importante e pode comprometer de modo significativo a qualidade de vida; em estudo publicado em Muscle & Nerve, mais da metade dos participantes relatou dor de intensidade ao menos moderada, com prejuízo funcional associado. Em uma coorte de referência descrita em 2022, os sintomas não estritamente musculares mais frequentes incluíram dor, dificuldade para dormir, cefaleia e alterações de humor, indicando que a avaliação clínica da FSHD pode exigir atenção não apenas à força e à marcha, mas também ao sono, à dor, à saúde mental, à função respiratória, à audição, à visão e a outros aspectos sistêmicos. Apesar de a expectativa de vida ser, em geral, normal ou próxima do normal, cerca de um quinto das pessoas afetadas pode necessitar de cadeira de rodas ao longo da vida, especialmente nos casos de maior gravidade, início precoce ou progressão funcional acentuada. Herança e aconselhamento genético A distrofia muscular facioescapuloumeral apresenta particularidades genéticas que tornam o aconselhamento familiar mais complexo do que em outras doenças monogênicas. Na FSHD1, forma responsável pela maior parte dos casos, a transmissão é geralmente autossômica dominante, isto é, uma pessoa afetada possui uma chance de 50% de transmitir aos filhos a contração patogênica da matriz repetitiva D4Z4 situada no cromossomo 4q35, desde que essa contração esteja presente em um haplótipo permissivo do cromossomo 4. O GeneReviews informa que aproximadamente 70% a 90% dos indivíduos diagnosticados com FSHD1 têm um dos pais com manifestações clínicas da doença e com uma contração patogênica de D4Z4, enquanto cerca de 10% a 30% dos probandos apresentam a doença em razão de uma contração de novo, constitucional ou em mosaico. O mosaicismo é relevante nesse contexto porque pode explicar tanto formas clínicas mais leves quanto situações em que um dos pais possui a alteração genética em parte das células, com poucos sintomas ou sem sinais evidentes da doença; em estudo sobre casos de novo, van der Maarel e colaboradores identificaram mosaicismo somático em 40% das famílias analisadas, incluindo casos no próprio paciente ou em um genitor assintomático. A FSHD2, por sua vez, não decorre da mesma contração clássica de D4Z4, mas de hipometilação da região D4Z4 associada a um haplótipo permissivo do cromossomo 4, frequentemente em combinação com variantes patogênicas em genes reguladores da cromatina, como SMCHD1, DNMT3B ou, mais raramente, LRIF1. Essa combinação explica por que a herança da FSHD2 pode ser descrita como herança digênica ou oligogênica em parte dos casos, pois a manifestação clínica depende da presença conjunta de fatores genéticos distintos: um cromossomo 4 permissivo, capaz de estabilizar o transcrito de DUX4, e alterações que reduzem o silenciamento epigenético da matriz D4Z4. Por essa razão, a avaliação genética de familiares pode exigir não apenas a identificação da contração D4Z4, mas também a determinação do haplótipo 4qA/4qB, a análise de metilação da região D4Z4 e, quando indicado, o sequenciamento de genes associados à FSHD2. O aconselhamento genético deve considerar ainda a expressividade variável da doença, a possibilidade de indivíduos pouco sintomáticos em uma mesma família, a existência de casos assintomáticos geneticamente confirmados e a dificuldade de prever com precisão, a partir do resultado molecular, a idade de início, a velocidade de progressão e a gravidade funcional em cada pessoa. Genética e fisiopatologia A base molecular da distrofia muscular facioescapuloumeral é considerada incomum entre as doenças genéticas, pois não resulta, na maioria dos casos, da perda direta de função de uma proteína muscular estrutural, mas de uma alteração epigenética que permite a expressão inadequada de um gene normalmente silenciado em tecidos somáticos. A região central envolvida é o arranjo repetitivo D4Z4, localizado na região subtelomérica do cromossomo 4q35; em indivíduos sem FSHD, esse arranjo costuma conter maior número de repetições, enquanto na FSHD1 ocorre uma contração patogênica, geralmente para 1 a 10 unidades repetidas, desde que essa contração esteja situada em um haplótipo permissivo do cromossomo 4, conhecido como 4qA. A contração D4Z4, isoladamente, não é suficiente para produzir a doença: estudos genéticos demonstraram que a FSHD está associada a variantes permissivas localizadas distalmente ao último elemento D4Z4, pois essa região contém um sinal de poliadenilação necessário para estabilizar o transcrito de DUX4. Cada unidade D4Z4 contém uma sequência aberta de leitura relacionada ao gene DUX4, que codifica uma proteína com domínios homeobox; em condições fisiológicas, essa região permanece fortemente reprimida por mecanismos epigenéticos, incluindo metilação do DNA e marcas repressivas de cromatina. Na FSHD, a redução do número de repetições D4Z4 ou a perda de repressão epigenética torna a cromatina mais permissiva, possibilitando a expressão anômala de DUX4 no músculo esquelético; essa expressão, ainda que baixa e intermitente, é considerada suficiente para ativar programas gênicos embrionários, germinativos e imunológicos incompatíveis com a homeostase da fibra muscular adulta. Esse modelo unificador também explica a FSHD2, forma menos frequente da doença, na qual não há a contração típica do arranjo D4Z4, mas ocorre hipometilação da mesma região em um cromossomo 4 permissivo, geralmente associada a variantes patogênicas em genes reguladores da cromatina, como SMCHD1, DNMT3B ou LRIF1. Estudos recentes indicam que as formas FSHD1 e FSHD2 não devem ser compreendidas como entidades completamente separadas, mas como parte de um contínuo biológico no qual a contração D4Z4, a hipometilação, o haplótipo permissivo e variantes em modificadores epigenéticos convergem para um mesmo resultado: a desrepressão de DUX4. As diretrizes internacionais atualizadas de diagnóstico genético ressaltam, por isso, que a investigação molecular da FSHD deve avaliar não apenas o tamanho do arranjo D4Z4, mas também o haplótipo permissivo, o padrão de metilação e, quando indicado, o sequenciamento de genes associados à FSHD2. A consequência fisiopatológica final é a alteração progressiva da função muscular, envolvendo estresse celular, perturbações na diferenciação miogênica, aumento da vulnerabilidade da fibra muscular, ativação de respostas inflamatórias e morte celular, embora os mecanismos exatos pelos quais a expressão episódica de DUX4 se traduz em fraqueza muscular assimétrica e progressiva ainda permaneçam objeto de investigação. Formas de início infantil e manifestações extramusculares A distrofia muscular facioescapuloumeral costuma manifestar-se na adolescência ou no início da vida adulta, mas uma parcela dos casos apresenta início na infância, forma geralmente associada a maior gravidade clínica, maior comprometimento funcional e maior frequência de manifestações extramusculares. Revisão pediátrica publicada em Children descreve a FSHD de início infantil como um espectro menos comum, porém mais severo, no qual podem aparecer fraqueza facial precoce, assimetria muscular, dificuldade de elevação dos braços, hiperlordose, comprometimento dos membros inferiores, dor, fadiga, limitações na marcha e impacto sobre atividades escolares e sociais. Em uma revisão sistemática sobre FSHD de início precoce, Goselink e colaboradores observaram que esses casos se situam no extremo mais grave do espectro da doença, apresentando maior prevalência de manifestações sistêmicas do que a FSHD de início adulto; entre os pacientes analisados, cerca de metade apresentava características extramusculares, incluindo perda auditiva, alterações retinianas e atraso do desenvolvimento. Estudo nacional neerlandês sobre FSHD em crianças descreveu como achados clínicos frequentes a fraqueza facial, a hiperlordose lombar, a redução da capacidade funcional ao exercício e o aumento da ecogenicidade muscular à ultrassonografia; o mesmo estudo registrou dor e fadiga como sintomas comuns e observou prejuízo na qualidade de vida quando comparada à de crianças saudáveis. Entre as manifestações extramusculares, a perda auditiva neurossensorial de altas frequências é uma das mais descritas, sobretudo em crianças e em indivíduos com contrações D4Z4 menores; estudo publicado em Neurology concluiu que pacientes com FSHD e pequenos fragmentos EcoRI/BlnI apresentam risco de perda auditiva bilateral, progressiva e de início infantil, justificando triagem auditiva seriada mesmo quando a triagem neonatal foi normal. Alterações vasculares da retina, incluindo telangiectasias e exsudação, também são relatadas, sendo geralmente assintomáticas, mas ocasionalmente associadas a quadros semelhantes à doença de Coats; por isso, o GeneReviews recomenda exame oftalmológico com dilatação anual em pessoas com FSHD de início precoce e grandes contrações patogênicas de D4Z4, bem como avaliação em adultos que apresentem sintomas visuais. O acompanhamento pediátrico, portanto, tende a exigir avaliação neuromuscular, fisioterapêutica, auditiva, oftalmológica, respiratória e, quando necessário, fonoaudiológica e neuropsicológica, pois a carga clínica da FSHD infantil pode ultrapassar o comprometimento motor estritamente muscular. Sinais e sintomas