miniaturadaimagem|Anemia hemolítica vista com microscópio.
Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica causada por um defeito na membrana das hemácias. Caracterizada pela presença de componentes das hemácias na urina (hemoglobinúria). Paroxística significa recorrente, com início e final brusco, sem aviso. O médico alemão, Paul Strübing, que a nomeou em 1881 pensou que a hemólise era causada pela acidose durante o sonoStrübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (in German). 8: 1–3 and 17–21. doi:10.1055/s-0029-1196307., mas muitos anos depois se descobriu que a hemólise ocorre continuamente. Esta doença rara atinge entre 1 e 2 em cada milhão de habitantes e é igualmente prevalente em ambos os sexos.
Sinais e sintomas A forma mais clássica apresenta uma anemia hemolítica e presença dos produtos da hemólise na urina (hemoglobina e hemossiderina) faz com que ela fique com cor escura (em "cor de Coca-Cola") e às vezes o paciente apresenta icterícia (pele amarelada) e esplenomegalia (baço aumentado). A anemia é acompanhada de um sinal de regeneração moderada (reticulocitose) e de um certo grau de insuficiência medular. Os sintomas clássicos da anemia que podem estar presentes são: fadiga; falta de ar; palidez; cefaleia.
O problema maior que agrava uma evolução de um paciente com HPN é a trombose. As duas localizações mais frequentes destas tromboses são nas veias supra-hepáticas (síndrome de Budd-Chiari) e no sistema nervoso central (ACV isquêmico). Duas outras complicações são também frequentemente encontradas: as crises dolorosas abdominais (a etiologia é incerta, mas pode ser por microtrombose mesentéricas) e as infecções recorrentes (diversas viroses). As infecções são resultado da baixa no número de leucócitos (ou leucopenia). E os problemas de coagulação como hematomas, hemorragias e petéquias podem ser agravados com a baixa no número de plaquetas (ou plaquetopenia).
Muitos pacientes com anemia aplásica desenvolvem HPN. Esta anemia pode ser um resultado de um ataque do sistema imune à medula óssea, podendo ser desencadeada por uma falha no processo de hematopoese.
Fisiopatologia No final do século XIX, Gull depois Strübing descreveram o caso de pacientes que apresentavam uma hemoglobinúria intermitente acompanhada de hemólise intravascular. Marchiafava e Nazani em 1911, depois Michelli em 1931, estabeleceram o quadro clínico clássico da doença.
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), ou doença de Marchiafava & Michelli, é hoje em dia considerada como uma doença da célula-tronco hematopoiética. Desde o início dos anos 80 com o progresso da citometria de fluxo depois, mais recentemente, da biologia molecular conduziram a um avanço do conhecimento da fisiopatologia desta doença rara.
Das primeiras descrições da doença, até o início do século, a sensibilidade anormal dos glóbulos vermelhos (ou hemácias) e a ação lítica do complemento (proteínas do sistema imunitário) foram considerados como as características principais da doença.
No início dos anos 80, vários pesquisadores demonstraram que 2 proteínas inibem a ação do complemento, não estando expressas a superfície dos glóbulos vermelhos dos pacientes com HPN. Estas 2 moléculas são a DAF (decay accelerating factor) ou CD55 e a MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) ou CD59.
Em seguida aos trabalhos que mostraram a deficiência da expressão do CD55 e do CD59, outras deficiências moleculares foram identificadas em pacientes com HPN. Todas estas moléculas tem um elemento estrutural comum : eles são ligados à membrana por uma glicosilfosfatidilinositol (GPI).
Mesmo que as proteínas sejam expressas fisiologicamente à membrana das células sanguíneas, são normalmente sintetizadas, eles não são expressas na HPN pelo defeito da síntese do sistema de ligação à GPI.
Recentemente, uma etapa fundamental na compreensão da doença foi descoberta graças ao grupo do Dr. Kinoshita que demonstrou que a HPN estava ligada a anomalias de um gene chamado PIG-A. O gene PIG-A fica situado no cromossomo X.
Estas descobertas fundamentais abriram uma série de estudos moleculares da HPN. Várias equipes demonstraram que as alterações moleculares do gene PIG-A estão presentes entre todos os pacientes de HPN.
Diagnóstico Testes não específicos: Hemograma: presença de uma anemia microcítica. O paciente pode apresentar pancitopenia ou seja baixa na três linhas celulares, isto é, além de uma baixa quantidade de glóbulos vermelhos, o paciente apresenta baixa na quantidade de glóbulos brancos ou leucócitos (leucopenia) e no número de plaquetas (plaquetopenia). Reticulócitos: aumentado pela presença de hemólise. Hemoglobina, bilirrubina total e livre, HDL aumentadas em caso de hemólise. Haptoglobina: baixa ou ausente. Testes específicos: Teste de Ham: hemólise provocada em meio ácido. Quando o teste for positivo indica HPN positivo. Teste da Sacarose Citometria de fluxo: Ausência ou redução da CD59 e CD55. Testes de diferenciação em relação a outras doenças: Eletroforese de Hemoglobina: para descartar hemoglobinopatias. Teste de G6PD: para descartar deficiência de G6PD. Teste de Coombs direto: para descartar doenças autoimunes.
Tratamento Transfusão de sangue inteiro pode ser necessária para corrigir a anemia, além de suprimir a produção de células HPN pela medula óssea e, indiretamente, reduzir a gravidade da hemólise. A deficiência de ferro se desenvolve com o tempo, devido a perdas na urina e pode ter que ser tratada com dieta e suplementos como sulfato ferroso. Suplementos de ferro por via intravenosa pode resultar em mais hemólise à medida que mais células PNH são produzidas. As evidências que corticosteroides são úteis são contraditórias.Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005). "Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Blood. 106 (12): 3699–709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717. PMC 1895106. PMID 16051736.
HPN é uma doença crônica portanto exige longo monitoramento. Em pacientes com poucos sintomas e poucos clones, basta um monitoramento da citometria de fluxo a cada seis meses para fornecer informações sobre a evolução e prevenir complicações potenciais. Dado o elevado risco de trombose, o tratamento preventivo com a anticoagulantes (como warfarina) é recomendado naqueles com muitos clones anormais (50% dos glóbulos brancos do tipo III). Casos de trombose são tratados como seriam em outros pacientes.Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). "Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)". Blood. 102 (10): 3587–91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760.
O eculizumab é um anticorpo monoclonal que melhora a qualidade de vida e diminui a necessidade de transfusões de sangue, mas é um dos fármacos mais caros do mundo (US$ 440.000 por pessoa por ano). E causa um elevado risco de meningite meningocócica invasiva mesmo com vacina."Patients Receiving Eculizumab (Soliris) at High Risk for Invasive Meningococcal Disease Despite Vaccination". Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network. 7 July 2017.
Prognóstico Sem tratamento, a sobrevida após o aparecimento dos sintomas era de cerca de 10 a 20 anos dependendo da gravidade. A morte frequentemente é por trombose causando infarto do miocárdio, tromboembolismo pulmonar ou AVC isquêmico.Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). "Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside". Clinical and Translational Science. 4 (3): 219–24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. É comum estar associada a outras doenças graves do sangue como anemia aplásica, leucemia e síndrome mielodisplásica. A gravidez é de alto risco para feto e para a mãe por aumentar o risco de transtornos da coagulação (mortalidade materna de 20%).
Personalidades diagnosticadas com o HPN No Brasil, o futebolista Alex Alves faleceu, em 2012, em decorrência da hemoglobinúria paroxística noturna.As mortes de 2012 no esporte Portal de Notícias Brasil On-Line - acessado em 7 de janeiro de 2013
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