Epigenética é a área da biologia que estuda mudanças no fenótipo que não são causadas por alterações na sequência de DNA que se perpetuam nas divisões celulares, meióticas ou mitóticas. É denominado um caráter epigenético quando o fenótipo é alterado por tais mudanças. No entanto, o termo foi originalmente referido por Waddington em 1942 a propósito de estudos sobre interações causais entre alterações nos genes e seus respectivos produtos que levam a mudanças no fenótipo ao longo dos anos. O termo foi alterado até a definição atual.Waddington CH. Towards a Theoretical Biology. Edinburgh, Scotland: Edinburgh University Press; 1968. The Basic Ideas of Biology; pp. 1–32
A herança epigenética refere-se à transmissão de carácteres epigenéticos entre diferentes gerações. Ela é dividida em três tipos:
I) Herança epigenética mitótica, ocorrendo entre gerações celulares (de célula mãe a célula filha). II) Herança epigenética meiótica, ocorrendo de geração entre indivíduos (de progenitores a prole). III) Herança epigenética transgeracional, ocorrendo de uma geração de organismo para, pelo menos, duas gerações de prole.
A mitótica está relacionada com alguns processos naturais importantes, como a diferenciação celular, a expressão gênica, e a inativação do cromossomo X em fêmeas.
Em casos de herança epigenética meiótica e transgeracional, experiências ocorridas com os pais podem ser transmitidas aos filhos, por meio de marcações epigenéticas, não ocorrendo através de mudanças na sequência do DNA. De acordo com os conceitos tradicionais, quando um embrião é formado, seu epigenoma é completamente apagado e reescrito a partir das informações que estão no seu DNA, em um processo chamado de reprogramação epigenética. A exceção é que, para alguns genes, marcas epigenéticas são mantidas, e passadas de uma geração para a geração seguinte.Youngson, N.A. and Whitelaw, E. (2008).Transgenerational epigenetic effects. Annual Reviews in Genomics and Human Genetics 9: 233-57 (subscription required).
Algumas modificações epigenéticas podem afetar a paramutação, imprinting genômico, position effect, inativação do cromossomo X, diferenciação celular, o progresso de carcinogênese, diversos tipos de doenças e distúrbios.
Modificações Epigenéticas miniaturadaimagem|Modificações epigenéticas no DNA e nas caudas N-terminais das Histonas As modificações epigenéticas, ou seja, mudanças genéticas herdáveis que não alteram sequência de DNA são processos de alterações altamente coordenados que não são restritos a uma fase especifica da vida, ou seja, são modificações que ocorrem desde da fecundação e continuam a acontecer durante a vida toda. As mudanças epigenéticas são divididas em: metilação do DNA; modificação nas histonas e expressão de RNAs não codificantes.
Metilação do DNA A metilação do DNA é a modificação epigenética mais bem estudada até agora. Dentre as modificações possíveis, a principal de todas é a metilação da citosina, ou seja, adição de um grupo metil (CH3) ao carbono 5 da citosina por uma enzima metiltransferase, a transformando em 5-metilcitosina (5mC). Esta modificação é tão importante que cerca de 60-80% dos sítios CpG do genoma de um mamífero estão modificados Em efeitos práticos a metilação do DNA ocasiona o silenciamento da região. Há duas hipóteses que tentam explicar como funciona o silenciamento gênico a partir da adição do grupo metil, uma delas seria que o metil esconderia o sitio de ligação de ativadores da transcrição e na outra o grupo metil recrutaria complexos repressores da transcrição a essa região
Modificações nas histonas Histonas são proteínas de carga positiva que interagem entre si formando um octâmero proteico que se associa ao DNA (que possui carga negativa) estabilizando a estrutura e permitindo assim compactação do DNA.. Além disso as histonas são importantes no processo de regulação gênica, pois a cauda amino terminal possui resíduos de aminoácidos que são sítios para modificações como fosforilação, metilação e acetilação. A acetilação das histonas resulta na abertura da cromatina na região, possibilitando assim que fatores de transcrição possam acessar o DNA da região, por outro lado a desacetilação ocasiona a compactação da cromatina e consequentemente a repressão da transcrição Já a metilação pode tanto ativar, quanto reprimir, dependendo da posição na cauda do resíduo de aminoácido que foi modificado e de quantos metil foram adicionados, deste modo, a metilação das caudas de histonas pode ter efeito oposto
RNAs não codificantes Diversas modificações epigenéticas são mediadas por RNAs, influenciando nos processos transcricionais e alterando quimicamente em processos pós transcricionais. Pequenos RNAs podem reprimir a transcrição em fungos, plantas e animais, e também podem regular a transcrição atuando em sua maquinaria. RNAs nucleares pequenos como pequenos RNAs interferentes (siRNA) e RNAs que interagem com PIWI, participam de processos nucleares como formação da heterocromatina, estabilidade genômica, regulação de genes do desenvolvimento e regulamento dos transposons. Em mamíferos, RNAs mensageiros e RNAs longos não codificantes também atuam em processos pós transcripcionais.
Sinalização bioelétrica Estudos de bioeletricidade, como aqueles realizados por Michael Levin, revelam que uma camada de sinalização elétrica lenta entre as células forma um domínio de atuação epigenética à parte (no sentido original de Waddington), pois que fornece e controla informação não-genômica, sem modificar o DNA, RNA ou níveis de proteínas. Tais circuitos elétricos formam padrões ou campos geométricos que guiam o desenvolvimento (morfogênese), estabelecendo vetores que podem sobrepujar o genoma. A sinalização bioelétrica é mediada por transcrições, podendo redistribuir gradientes de moléculas sinalizadoras ou os canais iônicos se autorregularem por modificações pós-traducionais, sem diretamente envolver mudanças no transcriptoma. A bioeletricidade pode, também, atuar na regulação da expressão gênica por meio de outros mecanismos epigenéticos mais conhecidos, como pelas modificações de histona.
Redes bioelétricas mediadas por junções comunicantes podem se sobrepor a mecanismos de regulação gênica, na produção de dinâmicas celulares e seus agrupamentos. Na regeneração de planárias seccionadas, por exemplo, modificações convencionais da cromatina não são explicações suficientes para a expressão fenotípica, sendo exigido um campo distribuído por todo organismo que rege a organização corpórea e formação da polaridade anatômica básica.
Epigenética no desenvolvimento A epigenética no desenvolvimento pode ser de dois tipos, a epigênese predeterminada e a epigênese probabilística. A predeterminada sustenta que a atividade genética dá origem a estruturas somáticas, que por sua vez só irão desempenhar uma função quando estiverem maduros, portanto sendo um processo unidirecional. Já a probabilística defende que esse processo apresenta influencias bidirecionais, intra e entre os níveis, portanto as estruturas começam a funcionar antes mesmo de seu amadurecimento. Tal atividade pode ser tanto intrínseca, portanto espontânea, ou extrínseca, evocada, desenvolvendo um papel relevante no desenvolvimento.
A herança epigenética mitótica é fundamental para o desenvolvimento de organismos multicelulares eucarióticos. E as mudanças epigenéticas no genoma são um processo dinâmico que possuem papel fundamental na diferenciação e especialização celular, participando desde o desenvolvimento das células germinativas embrionária até o resto da vida. Após a fecundação, o zigoto inicialmente apresenta dois pronúcleos distintos, contendo o material genético do espermatozoide e do óvulo. Após a fusão em um só núcleo e a divisão para duas células, o processo de "ativação gênica zigótica" se inicia, não só desencadeando a transcrição e tradução do genoma do zigoto recém formado como também a extinção de todos os mRNAs e proteínas maternas, e a deleção de todos as marcações epigenéticas dos genomas parentais, afim de estabelecer uma totipotencialidade. Em seguida, o zigoto vai continuar a embriogênese até formar o embrião.
As células-tronco embrionárias e células germinativas primordiais são células pluripotentes, portanto podem originar qualquer tipo celular do organismo. E algumas células tronco persistem em muitos tecidos ao longo da vida, após o desenvolvimento do indivíduo, podendo ser multi ou unipotentes, tendo a capacidade de se diferenciar em tipos específicos de linhagens celulares. Ao longo do desenvolvimento, a diferenciação dessas células se dá por uma expressão gênica diferencial, que são mantidas e/ou iniciadas, por um programa epigenético único que inclui modificações covalentes de DNA e cromatina, assim como regulação gênica pré e pós transcricional mediadas por pequenos RNAs não codificantes.
As modificações epigenéticas podem ser decorrentes tanto como parte do desenvolvimento, quanto por influências externas. Fatores externos como fome, estresse, infecções e outros que desequilibram a homeostase do organismo também podem resultar em mudanças epigenéticas e portanto influenciar no desenvolvimento.https://www.nature.com/articles/nrn3818
Para ilustrar como a epigenética é importante será discutido abaixo como as tais modificações afetam o desenvolvimento de diversos organismos.
Peixes Dentre os animais utilizados para estudar a embriogênese, o peixe paulistinha (zebrafish) é um dos mais estudados e é tido como modelo para o desenvolvimento de peixes no geral. Em 2006, Kunal Rai e companheiros descobriram indivíduos mutantes para o gene Dnmt1( DNA metil-transferase 1, um das principais enzimas que realizam o processo de metilação de DNA) possuíam defeitos na diferenciação do intestino, pâncreas e retina, e que os efeitos poderiam ser revertidos com o fornecimento de Dnmt1 exógena.
Porco Como foi dito, a epigenética permite que alterações ambientais afetam molecularmente as células e também podem transmitir essas informações de uma geração a outra. A fim de investigar como diferentes dietas podem afetar as proles, Yimin Jia e colaboradores alimentaram dois grupos de porcas prenhas com dietas diferenciadas na quantidade proteica. Eles descobriram que a prole do grupo que recebeu quantidade de proteínas inferior apresentou modificações nas histonas do gene G6PC (Glicose 6- fosfatase) que desencadeou na maior de expressão da enzima G6PC no fígado dos machos, o que pode contribuir para tornar os adultos hiperglicêmicos.
Camundongo Em camundongos foi descoberto que a ausência do gene Mecp2 (uma proteína que se liga ao DNA metilado para reprimir a expressão de um gene) causa defeito no desenvolvimento do sistema nervoso central, ocasionando na redução no tamanho do cérebro e dos neurônios, assim como também é observado em humanos na síndrome de Rett.
Humanos Nos humanos assim como nos outros organismos citados acima, também existem mecanismos epigenéticos associados ao desenvolvimento do embrião. A síndrome do X frágil é uma doença que causa ao portador retardamento mental, macro-orquidia (aumento anormal dos testículos) e proporção facial anormal, como face alongada, orelhas grandes e mandíbula proeminente. Essa síndrome é causada por uma mutação no gene FMR1 que na maioria dos casos é relacionada ao aumento de repetições CGG na região do promotor. Essas repetições são responsáveis pelo desencadeamento da patologia pois a hiper metilação dessa região ocasiona o silenciamento do gene. Deste modo, a ausência da proteína FMR1 é responsável pelos sintomas, ilustrando assim como as modificações epigenéticas são importantíssimas para a manutenção da homeostase.
Dimorfismo sexual