Entre 2005 e 2008 a cidade de São Paulo foi governada por José Serra (2005-2006) e Gilberto Kassab (2006-2008). José Serra foi eleito prefeito no segundo turno com 3,3 milhões de votos (55% dos votos válidos), seiscentos mil a mais que Marta Suplicy do PT, que tentava a reeleição. No dia 1º de janeiro de 2005, Serra tomou posse do cargo de prefeito com mandato para até 1º de janeiro de 2009.
Gilberto Kassab assumiu a prefeitura de São Paulo em 31 de março de 2006, após a renúncia do então prefeito, José Serra, para se candidatar ao governo do estado de São Paulo nas eleições de outubro de 2006.
Nas eleições de outubro de 2008, Kassab conseguiu se reeleger, derrotando em segundo turno a candidata do PT, Marta Suplicy (que havia sido a antecessora de Serra na prefeitura). Em 31 de dezembro de 2012, término de seu segundo mandato, Gilberto Kassab completou 6 anos e 8 meses à frente da prefeitura, sendo o terceiro prefeito no período republicano com o maior tempo de governo, somente superado por Francisco Prestes Maia (7 anos e 6 meses, no primeiro mandato entre 1938 e 1945, e quatro anos, no segundo mandato entre 1961 e 1965, em um total de onze anos e seis meses) e Antônio da Silva Prado (doze anos, entre 1899 e 1911).
2005-2006 Serra diz que conseguiu, com a renegociação de contratos, uma economia de 450 milhões de reais.Serra faz pente fino nos gastos do gverno de São Paulo G1 Acabou com a taxa do lixo, criada por Marta Suplicy e isentou da taxa de iluminação pública os moradores de ruas não iluminadas.
Assim que assumiu a administração, Serra construiu 46 novas escolas, substituindo outras 44 em condições inadequadas (escolas de lata). As obras foram orçadas em 72 milhões de reais e estima-se que favoreceram cerca de trinta e cinco mil crianças que estudavam nas antigas escolas.Educação enlatada Serra também criou a Virada Cultural.
Na saúde firmou novamente convênio com a FURP, retomando a fábrica de remédios do governo do estado de São Paulo, que passou novamente a fornecer remédios à prefeitura. Pesquisas efetuadas pelo IBOPE em março de 2006 mostraram a satisfação de 90% da população usuária do programa de distribuição de medicamentos da prefeitura.
Integrou o Bilhete Único ao Metrô, executou, segundo dados da prefeitura, o maior plano de recapeamento e na pavimentação de ruas da cidade.Gabinete do Governador | Órgãos e Entidades | Governo do Estado de São Paulo
Política urbana No contraponto, a atuação de Serra na prefeitura foi alvo de opiniões muitas vezes conflitantes. Para alguns especialistas em assuntos urbanos como Mariana Fix, da FAU - Faculdade de Arquitetura e Urbanismo da Universidade de São Paulo, as ações da prefeitura são parte de um processo de gentrificação e de higienismo social da região, ou seja, os moradores de baixa renda teriam o seu direito à cidade negado e estariam submetidos ao processo de expulsão do centro e de segregação. Por outro lado, outros especialistas como o engenheiro Marco Antônio Almeida, da Associação Viva Centro - fundada em 1991 na cidade de São Paulo e formada por entidades, empresas e moradores da região para defender os projetos de reformulação do centro da cidade, de forma inseri-lo de forma competitiva no conjunto das "cidades globais" ComCiencia: Prós e contras da revitalização de centros urbanos - defendem o projeto. Almeida diz que ninguém estaria sendo obrigado a sair do centro, mas que não deve haver incentivo para que pessoas morem em prédios ocupados irregularmente ou para a vinda de moradores de rua para o centro da cidade. De acordo com esse engenheiro, a construção de habitações populares no centro para os moradores de rua acarretaria custos de manutenção com os quais eles não poderiam arcar e geraria uma nova deterioração da região.ComCiência: Centro de São Paulo: revitalização, especulação ou higienização? Entretanto, em 2010 a prefeitura lançou o Programa de Habitação e Requalificação do Centro – Renova Centro, desapropriando de 53 prédios que estão abandonados na região central para a construção de aproximadamente 2.500 unidades habitacionais populares, em investimentos de 400 milhões de reais gerenciados pela Cohab, fruto de uma parceria da prefeitura com a Fundação para Pesquisa Ambiental (Fupam), instituição ligada à FAUUSP.Prefeitura lança programa que promete construir cerca de 2.500 moradias populares até 2013, no Centro
No início de 2006, Serra interrompeu o desenvolvimento do projeto conhecido como Bairro Novo,http://www.iabsp.org.br/concurso.asp?ID=47 que iria requalificar uma região industrial no bairro da Água Branca. Segundo Serra, o projeto - escolhido em concurso de arquitetura promovido em 2004, último ano da gestão de Marta Suplicy- seria inviável. A interrupção foi criticada pelo Instituto de Arquitetos do Brasil, pois,UOL Diversão e Arte; IAB ainda tenta viabilizar o projeto considerando também que o projeto estaria quase concluído, e que os autores teriam deixado de receber honorários pelo trabalho feito.NETO, Gustavo; Discurso, projeto e mercado na realização do concurso Bairro Novo; disponível em
Fim do orçamento participativo A administração de Serra promoveu o desmonte das estruturas relacionadas ao orçamento participativo, o qual havia sido implantando durante a gestão de Marta Suplicy, inspirado nos 16 anos de experiência adquirida pelo orçamento participativo que existe em Porto Alegre. Quando candidato, José Serra chegou a declarar que o orçamento participativo implantado pela gestão anterior seria puro "marketing".Folha online; JUNQUEIRA, Caio; "Serra diz que Orçamento Participativo de Marta é 'marketing'"; São Paulo: Folha de S.Paulo; setembro de 2004; Orçamento participativo. Tal processo foi criticado pelo líder do Partido dos Trabalhadores na Câmara Municipal, João Antonio.Vermelho.org.br Um ano de desgoverno tucano - Para vereador petista, "centralismo autoritário" é a marca do governo Serra, 25 de janeiro de 2006 Para eles, o programa do orçamento participativo permitia um certo nível de controle social dos gastos públicos por meio do direcionamento de investimentos de cada subprefeitura atrelado às decisões de reuniões populares - o que era uma tentativa de promover a democracia participativa na esfera municipal em São Paulo. Com a gestão de Serra, tal processo foi interrompido.
Política fiscal Logo ao tomar posse, Serra declarou que encontrara as finanças da prefeitura desorganizadas e que Marta Suplicy teria deixado um "rombo" de quase dois bilhões de reais no final de seu governo. Conforme dados da Secretaria Municipal de Finanças da Prefeitura de São Paulo, em 31 de dezembro de 2004, último dia da gestão de Marta, as dívidas da prefeitura eram as seguintes: Empenhos liquidados (entregues pelo fornecedor e reconhecidos pela prefeitura): 652,098 milhões de reais; empenhos não liquidados (o fornecedor diz que entregou, mas a prefeitura não reconhece): 350,856 milhões de reais; empenhos cancelados (cancelados unilateralmente pela prefeitura, apesar de contratados e em execução): 593,733 milhões de reais; despesas sem empenho (serviços feitos sem orçamento definido, entregues e não pagos pela prefeitura): 233 milhões de reais; déficit das empresas estatais da prefeitura (CET, Anhembi, SPTrans, Prodam e Emurb): 322,8 milhões de reais; total de déficit (dívidas): 1,819 bilhão de reais.Tabela da situação fiscal da prefeitura em 31/12/2004 Revista Isto ÉA dama DO Vermelho Revista IstoÉ Marta Suplicy afirma que aplicou a Lei de Responsabilidade Fiscal ao cancelar, no fim de 2004, empenhos no valor de ,07, cumprindo, assim, o determinado pelo artigo 55 da referida lei, que obriga o governante a cancelar empenhos ao fim de sua gestão, caso o dinheiro em caixa não seja suficiente. Marta deixou ,25 de reais em contratos a pagar com vencimento em 2005 tendo como amparo legal para isso a Lei de Diretrizes Orçamentárias, cujo artigo 30 permitia que contratos de 2004 poderiam ter suas parcelas quitadas a partir de 2005. Tais medida foram aprovadas pelo Tribunal de Contas do Município com algumas ressalvas e, seis meses após, foram aprovadas na íntegra pelo Supremo Tribunal Federal, em caráter definitivo.Contas aceitas: Supremo arquiva processo contra ministra Marta Suplicy. Revista Consultor Jurídico, 18 de abril de 2008 "Segundo o TCM, o mesmo artifício foi usado pelo ex-governador Geraldo Alckmin (PSDB) quado ele enviou para a Assembléia, em 2001, a LDO para a execução orçamentária de 2002, último ano de seu governo".ZANCHETTA, Diego. Marta aplicou Lei Fiscal para deixar Dívida de 1 Bilhão. São Paulo: Nacional, Eleições 2008, O Estado de S. Paulo, 8 de setembro de 2008, p. A8 Ainda de acordo com o TCM, Marta deixou disponíveis, para o primeiro dia da gestão José Serra/Gilberto Kassab, ,51 em caixa. Partidários de Serra afirmam que, para "disfarçar a dívida" e "fugir ao enquadramento pela Lei de Responsabilidade Fiscal", Marta "não teria pago a parcela da dívida do município com a União de dezembro de 2004", e teria sido "salva" pelo governo federal, o que teria feito com que uma parcela 'extemporânea' de dívida fosse cobrada em janeiro de 2005.
Não obstante, as contas de Marta Suplicy foram aprovadas em caráter definitivo pelo Supremo Tribunal Federal. O ministro Eros Grau, do STF, acolhendo manifestação da subprocuradora-geral da República, Cláudia Sampaio Marques, arquivou, em 17 de abril de 2008, a ação contra a ex-prefeita de São Paulo, por descumprimento da Lei de Responsabilidade Fiscal ao cancelar empenhos que já estariam liquidados. A ação se referia ao ano de 2004, quando ela deixou a prefeitura. Cláudia Sampaio lembrou que o Tribunal de Contas do Município de São Paulo aprovara as contas da prefeitura de 2004 e, segundo o TCM, o orçamento estava de acordo com a Lei de Diretrizes Orçamentárias e a Lei de Responsabilidade Fiscal".
Parcelamento do pagamento da dívida publica Assim que tomou posse Serra cancelou unilateralmente, através da Portaria Intersecretarial nº 01/2005 da Prefeitura Municipal de São Paulo, os pagamentos de treze mil contratos herdados da gestão Marta Suplicy, cujas dividas superaram as de seu antecessor, Celso Pitta, atingindo 1,9 bilhão de reais, sendo que 970 milhões de reais não estavam cobertos por dinheiro em caixa.Déficit deixado por Marta supera o de Pitta
Os detentores desses contratos tiveram que provar a existência dos vínculos e dos contratos logo após a posse da nova administração. Para honrar os pagamentos referentes a serviços e obras de 2005 decretou uma reordenação dos pagamentos, alongando-os em até sete anos, para todos os contratos de valor maior que cem mil reais. Com isso, 93% dos contratos foram honrados em 2005.CAETANO, Flávio Crocce e GOMES, Wilton Luis da Silva. Pagamento de dívida: Gestão José Serra desrespeita credores da prefeitura. Revista Consultor Jurídico, 18 de março de 2005
Segundo o então prefeito, a principal dificuldade que teria enfrentado nos seis primeiros meses de seu governo teria sido "a enorme bagunça administrativa, financeira, política e moral" que encontrara ao tomar posse.
2006-2008 Projeto Cidade Limpa thumb|right|240px|Kassab e a propaganda irregular Logo após sua posse na prefeitura, em 2006, Kassab enviou um projeto à Câmara Municipal proibindo a utilização da mídia externa no município (outdoors, painéis eletrônicos, distribuição de panfletos e regulamentação de fachadas comerciais) a partir de janeiro de 2007, exceto no mobiliário urbano (pontos de ônibus e relógios de rua) através de licitação pública. O projeto foi denominado "Cidade Limpa".