Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.
CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação. Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.
Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente (metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos. Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.
Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.
Gene O gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse gene.
Variabilidade genotípica/fenotípica CYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos. Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e têm sido usados cada vez mais na clínica.Ostille DO., Warren AM., Kulkarni, J. A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas: metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6 metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina (um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).
O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente. Por exemplo, se a CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos. Bases genéticas da variabilidade A base genética para variabilidade de metabolização é o alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do DNA.Ostille DO., Warren AM., Kulkarni, J. Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática Aleloatividade de CYP2D6 CYP2D6*1 normal CYP2D6*2elevada CYP2D6*3 none CYP2D6*4 none CYP2D6*5 none CYP2D6*9 diminuída CYP2D6*10 diminuída CYP2D6*17 diminuída Fatores étnicos na variabilidade Etnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6. A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%).Australian Medicines Handbook (AMH) 2004. Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos. A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.
Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.
Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 , enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo com função diminuída CYP2D6*10 . Ligantes A seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.
Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como: Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática. Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática. Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de 1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%. Selected inducers, inhibitors and substrates of CYP2D6 Substratos↑ <span style="font-size:87%;">= bioativação por CYP2D6 Inibidores IndutoresTodos os FASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 antidepressivos tricíclicos, ex. imipramina amitriptilina etc. A maioria dosFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 SSRIs (antidepressivos), e.g. fluoxetina paroxetina fluvoxamine venlafaxinaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 (antidepressivo SNRI) mianserinFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 (antidepressivo tetracíclico) opióides codeínaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 ↑PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS. [em morfina] tramadolFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 ↑ PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS. [em O-desmetiltramadol] O-desmetiltramadol ↑ [into N,O-didesmetolltramadol] N-desmethyltramadol [inativo] ↑ em N,O-didesmetiltramadol] oxicodone hidrocodone ↑ [into hydromorphone] antipsicóticos, e.g. haloperidolFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 risperidonaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 perfenazinaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 tioridazineFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 zuclopentixolFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 iloperidonaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 aripiprazoleFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 clorpromazineFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 levomepromazineFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 remoxiprideFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 minaprine (RIMA antidepressant) tamoxifenFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 ↑ into hydroxytamoxifen (SERM) bloqueadores beta metoprololFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 timololFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 alprenololFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 carvedilol bufuralol nebivolol propranolol debrisoquina (anti-hipertensivos) Antiarrítmicos de classe I flecainidaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 propafenoneFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 encainidaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 mexiletinaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 lidocaína sparteína ondansetronFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 (antiemético) donepezilFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 (inibidor de acetilcolinesterase) fenforminaFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 (antidiabético) tropisetronFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011 ( antagonista do receptor 5-HT3 ) Estimulantes (em ADHD, narcolepsia) metoxianfetamina dextrometanfetamina em ADHD severa e obesidade severa) atomoxetina (em ADHD) clorfenamina (anti-histamínico) dexfenfluramina ( anoréctico serotoninérgico) dextrometorfano (antitussígeno) [ no psicoativo dextrorfano] duloxetina (SNRI) metoclopramida (antagonista de dopamina) perhexilina (agente anti-angina) fenacetin (analgésico) prometazina (anti-histamínico e anti-emético)fortes: SSRIs fluoxetineFASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011