O artigo a seguir discorre sobre o desenvolvimento de alguns dos órgãos mais importantes do sistema endócrino humano durante a fase embrionária.
Pâncreas A parte endócrina do pâncreas representa 2% do seu tecido e está organizada em aglomerados de células chamadas ilhotas de Langerhans. As diferentes células que produzem hormônios no pâncreas são as chamadas α, β, δ, ε e PP que produzem, respectivamente, glucagon, insulina, somatostatina, grelina e polipeptídeo pancreático. O desenvolvimento pancreático é um processo altamente regulado que controla a especialização e diferenciação das células progenitoras. Participam dessa regulação diversas rotas de sinalização e cascadas de fatores de transcrição Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000; 343: 230-238.
As células pancreáticas serão originadas a partir de células endodérmicas definitivas (CED), influenciados pela expressão dos fatores de transcrição Foxa1 e Foxa2, sendo que tais fatores também participam do desenvolvimento de células de órgãos gastroinstestinais Cowan PJ, Robson SC, d'Apice AJ. Controlling coagulation dysregulation in xenotransplantation. Curr Opin Organ Transplant 2011; 16: 214-221, doi: 10.1097/MOT.0b013e3283446c65. Ainda durante a gastrulação, há a formação – através das CED – de partes distintas da endoderme que dará origem ao intestino. A junção da parte média e anterior do endoderma intestinal produz fatores de transcrição Pdx1 e Ptf1α que são essenciais na formação do pâncreas. Células responsivas ao Pdx1 contribuem para formação das partes endócrina e exócrina do pâncreas, enquanto aquelas que respondem ao Ptf1α geram derivativos da glândula Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijkstrom M, Bottino R, et al. Clinical xenotransplantation: the next medical revolution? Lancet 2012; 379: 672-683, doi: 10.1016/S0140-6736(11)61091-X Guney MA, Gannon M. Pancreas cell fate. Birth Defects Res C Embryo Today 2009; 87: 232-248, doi: 10.1002/bdrc.v87:3Shimosato D, Shiki M, Niwa H. Extra-embryonic endoderm cells derived from ES cells induced by GATA factors acquire the character of XEN cells. BMC Dev Biol 2007; 7: 80, doi: 10.1186/1471-213X-7-80Jonsson J, Carlsson L, Edlund T, Edlund H. Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature 1994; 371: 606-609, doi: 10.1038/371606a0. Em seguida, há o desenvolvimento dessa endoderme nos brotos ventral e dorsal do pâncreas, em contato com tecidos originados da mesoderme, como a notocorda, fundamental para a regulação da organogênese da glândula Pictet RL, Clark WR, Williams RH, Rutter WJ. An ultrastructural analysis of the developing embryonic pancreas. Dev Biol 1972; 29: 436-467, doi: 10.1016/0012-1606(72)90083-8.
As células que formam os brotos são multipotentes que darão origem a todos os tipos celulares do pâncreas. Primeiramente, há um período de proliferação ativa das células progenitoras, seguida pela expansão da rede epitelial que resulta na diferenciação do órgão, período que também coincide com a primeira detecção de células endócrinas Herrera PL. Adult insulin- and glucagon-producing cells differentiate from two independent cell lineages. Development 2000; 127: 2317-2322. [ Links ] . Ainda na primeira transição há rotação da região visceral, aproximando os brotos e permitindo sua fusão alguns dias depois. Por fim, ocorre a compartimentalização em dois domínios – um predominantemente de células do ácino e outro com o duto e células endócrinas, esse segundo domínio determinado pela expressão de Pdx1, Ptf1a, Cpa1 e C-myc. A transição secundária, que ocorre alguns dias depois, é morfogênese do epitélio pancreático, caracterizado pela especificação de células multipotentes em diferentes linhagens, controlada pela ativação de diferentes genes em associação com distintos fatores de transcrição (Figura 1). A especificação seguida pela diferenciação das células endócrinas ocorre com influência importante através da inibição da via de sinalização Notch, levando à expressão do gene pró-endócrino no fator de transcrição Ngn3. A expressão do fator no epitélio pancreático gera a expressão de diversos outros fatores como Nkx2.2, Neurod1, Nkx6.1, Pax4, Pax6, and Isl1, que controlam a diferenciação de células endócrinas, promovendo a diferenciação de células endócrinas. Por fim, a morfogênese das ilhotas começam através da coalescência em pequenos grupos de células agregadasGradwohl G, Dierich A, LeMeur M, Guillemot F. neurogenin3 is required for the development of the four endocrine cell lineages of the pancreas. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 1607-1611, doi: 10.1073/pnas.97.4.1607. [ Links ] Schwitzgebel VM, Scheel DW, Conners JR, Kalamaras J, Lee JE, Anderson DJ, et al. Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas. Development 2000; 127: 3533-3542. [ Links ] Wilson ME, Scheel D, German MS. Gene expression cascades in pancreatic development. Mech Dev 2003; 120: 65-80, doi: 10.1016/S0925-4773(02)00333-7.
Diagrama-pâncreas
Em resumo, o desenvolvimento pancreático começa na quarta semana de gestação, chegando à produção de insulina, glucagon, somatostatina e polipeptídeo pancreático entre a 7ª e 8ª semanas Edlund, H. (July 2012). "Pancreatic organogenesis--developmental mechanisms and implications for therapy". Nat Rev Genet. 3 (7): 524–32. doi:10.1038/nrg841. PMID 12094230. . Os níveis de glucagon são mais facilmente identificáveis no plasma fetal, a partir da 15ª semana, enquanto a insulina tem níveis pouco variáveis durante toda a gestaçãohttps://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Endocrine_-_Pancreas_Development. As ilhotas estão diferenciadas na 31ª semana, contudo a arquitetura final é formada apenas após o nascimento Sperling, M. A.; Tulchinsky, D.; Little, A. B. (1994-05-24). "Carbohydrate metabolism: insulin and glucagons". Maternal-Fetal Endocrinology (2nd ed.). Saunders. pp. 380–400. ISBN 0721642322.
Glândula suprarrenal A glândula suprarrenal ou adrenal tem origem mista, com o córtex originado da mesoderme celômica da crista urogenital e a medula originada da crista neural Mitty HA. Embryology, anatomy and abnormalities of the adrenal gland. Semin Roentgenol 1988;23:271—9. . Por volta da 5ª semana de gestação, ocorre proliferação de células mesoteliais entre a raiz do mesentério e a crista urogenital, formando o córtex primitivo ou fetal da suprarrenal. Em seguida, na 6ª semana, uma nova camada de células mesoteliais envolve o córtex primitivo, formando mais tarde o córtex adulto ou definitivo. Após 8 semanas, o córtex separa-se do tecido mesotelial e é envolvido por tecido conectivo, Barwick, T.D. et al. Embryology of the adrenal glands and its relevance to diagnostic imaging. Clinical Radiology , Volume 60 , Issue 9 , 953 – 959. A medula surge de um gânglio simpático associado à crista neural, na altura do plexo celíaco. Algumas células desse complexo – chamadas células cromafim – migram da região em direção ao córtex da medula por volta da 7ª semana . Ao longo do tempo, as células atingem gradualmente uma posição central dentro do tecido cortical. Durante o restante da gestação, as adrenais encapsulam e posicionam-se acima dos rins, formando a distinção entre os órgãos Pescovitz,Ora H.; Eugster, Erica A. (2004). Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management (1st ed.). Lippincott Williams & Wilkins. p. 549. ISBN 978-0781740593. . Contudo, a exemplo do pâncreas, essas glândulas terminam seu desenvolvimento apenas no período pós-natal, no caso por volta dos três anos de idade da criança, com a divisão do córtex em três zonas – glomerosa, fasciculata (presentes no nascimento) e reticularis (completadas nessa idade).
Tireoide A glândula tireoide é a primeira a começar o seu desenvolvimento no embrião, no meio da 3ª semana após a fecundação. A sua origem dá-se a partir de duas estruturas: a faringe primitiva, cujo espessamento das paredes leva a formação da tireoide média (e, em consequência dos grânulos da glândula) e da crista neural, de onde desenvolve a tireoide lateral rudimentar Yoshitaka Takanashi, Yohei Honkura, Jose Francisco Rodriguez-Vazquez, Gen Murakami, Tetsuaki Kawase, Yukio Katori Pyramidal lobe of the thyroid gland and the thyroglossal duct remnant: A study using human fetal sections. Ann. Anat.: 2014; PubMed 25458181. À medida que o embrião desenvolve-se, a glândula segue uma direção a uma parte anterior à laringe, onde durante certo momento desenvolve uma ligação com a língua através do ducto tireoglosso (este degenera algumas semanas depois). Após, a estrutura originada da faringe primitiva divide-se em dois lobos, um esquerdo e um direito, ligados entre si através do istmo da tireoide, terminando na 7ª semana com a tireoide com forma e posição definidas. Por volta da 11ª semana, já há detecção de atividade da glândula, sendo capaz de estocar iodina e produzir hormônios, principalmente o T4 durante o desenvolvimento do feto , M P Postiglione, R Parlato, A Rodriguez-Mallon, A Rosica, P Mithbaokar, M Maresca, R C Marians, T F Davies, M S Zannini, M De Felice, R Di Lauro Role of the thyroid-stimulating hormone receptor signaling in development and differentiation of the thyroid gland. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2002, 99(24);15462-7 PubMed 12432093. A função da tireoide já é importante no metabolismo do feto, inclusive com mecanismos de feedback já desenvolvidos na produção dos seus hormônios. Problemas no desenvolvimento da tireoide na gestação podem causar condições graves no desenvolvimento, como o cretinismo resultante de deficiência no acúmulo de iodinaAnnette Grüters, Heike Biebermann, Heiko Krude Neonatal thyroid disorders. Horm. Res.: 2003, 59 Suppl 1;24-9 PubMed 12566717.
Paratireoide As glândulas paratireoides (PT) são originadas da terceira e quarta bolsa faríngea, sendo detectadas entre 5 e 6 semanas de gestação. A terceira bolsa faríngea dá origem às PT inferiores e ao timo, enquanto a quarta origina as PT superiores e as células parafoliculares da tireoideGardner, David G.; Shoback, Dolores (2011). Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology (9th ed.). New York: McGraw Hill. p. 811. ISBN 978-0-07-162243-1. Fisher, Delbert A.; Brown, Rosalind S. (2012). "The maturation of thyroid function in the perinatal period and during childhood". Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text (10 ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 775–786. ISBN 978-1451120639. . A atividade da glândula pode ser detectada a partir do segundo trimestre da gestaçãoS.D. Safford, M.A. Skinner. Thyroid and parathyroid disease in children. Semin Pediatr Surg, 15 (2006), pp. 85–91.
Pituitária A hipófise ou pituitária é uma glândula formada a partir da ectoderme anterior e da neuroectoderme que realiza a coordenação de todas as glândulas do corpo, porém, dependente ao hipotálamo. A mesma é dividida em duas partes – a adenoipófise e a neuroipófise, formadas a partir de diferentes estruturas e que tem anatomia e atividades fisiológicas distintas Giuseppe Musumeci, Sergio Castorina, Paola Castrogiovanni, Carla Loreto, Rosi Leonardi, Flavia Concetta Aiello, Gaetano Magro, Rosa Imbesi A journey through the pituitary gland: Development, structure and function, with emphasis on embryo-foetal and later development. Acta Histochem.: 2015; PubMed 25858531.