A vacina contra a malária é uma vacina destinada a prevenir a malária, doença parasitória transmitida pelas fêmeas infectadas do mosquito Anopheles. A única vacina aprovada a partir de 2015 é a RTS,S, conhecida pelo nome comercial Mosquirix. Requer quatro injeções e tem uma eficácia relativamente baixa. Devido a essa baixa eficácia, a Organização Mundial da Saúde (OMS) não recomenda o uso rotineiro da vacina RTS,S em bebês entre 6 e 12 semanas de idade.
Um programa de implementação liderado pela OMS está testando a vacina em três países com alto índice de malária na África em 2019. A primeira fase do projeto, coberta por doações da Unitaid, Gavi e do Fundo Global, está planejada para estabelecer a viabilidade, o impacto e a segurança do RTS,S, quando usado como parte de um programa de imunização de rotina. A pesquisa continua com proteínas recombinantes e vacinas atenuadas para todo o organismo.
Vacinas aprovadas Ao final de 2022, nenhuma vacina contra a malária havia sido aprovada no Brasil ainda.
RTS,S thumb|220px|Pôster da vacina RTS,S em outubro de 2021. O RTS,S (desenvolvido pela PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) e GlaxoSmithKline (GSK) com o apoio da Fundação Bill e Melinda Gates) é a vacina recombinante mais recentemente desenvolvida. Consiste na proteína circunsporozoíta de P. falciparum (CSP) da fase pré-eritrocítica. O antígeno CSP causa a produção de anticorpos capazes de impedir a invasão de hepatócitos e, além disso, provoca uma resposta celular que permite a destruição de hepatócitos infectados. A vacina CSP apresentou problemas nos ensaios devido à sua baixa imunogenicidade. O RTS,S tentou evitá-los fundindo a proteína com um antígeno de superfície da hepatite B, criando assim uma vacina mais potente e imunogênica. Quando testada em ensaios com uma emulsão de óleo em água e os adjuvantes adicionados de monofosforil A e QS21 (SBAS2), a vacina deu imunidade protetora a 7 em cada 8 voluntários quando desafiados com P. falciparum.
RTS,S/AS01 (nome comercial Mosquirix),Commercial name of RTS,S foi projetado usando genes da proteína externa do parasita da malária P. falciparum e uma porção de um vírus da hepatite B, além de um adjuvante químico para aumentar a resposta imune. A infecção é evitada através da indução de altos títulos de anticorpos que impedem o parasita de infectar o fígado. Em novembro de 2012, um estudo de fase III do RTS,S descobriu que fornecia proteção modesta contra a malária clínica e grave em crianças pequenas.
Desde outubro de 2013, resultados preliminares de um ensaio clínico de fase III indicaram que o RTS,S/AS01 reduziu o número de casos entre crianças pequenas em quase 50% e entre bebês em cerca de 25%. O estudo terminou em 2014. Os efeitos de uma dose de reforço foram positivos, embora a eficácia geral pareça diminuir com o tempo. Após quatro anos, as reduções foram de 36% nas crianças que receberam três doses e uma dose de reforço. A falta da dose de reforço reduziu a eficácia contra a malária grave a um efeito desprezível. A vacina mostrou-se menos eficaz para bebês. Três doses da vacina mais um reforço reduziram o risco de episódios clínicos em 26% em três anos, mas não ofereceram proteção significativa contra a malária grave. Em uma tentativa de acomodar um grupo maior e garantir uma disponibilidade sustentada ao público em geral, a GSK solicitou uma licença de marketing junto à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em julho de 2014. A GSK tratou o projeto como uma iniciativa sem fins lucrativos, com a maioria dos fundos provenientes da Fundação Gates, uma das principais contribuintes para a erradicação da malária.
Em 24 de julho de 2015, Mosquirix recebeu um parecer positivo da EMA sobre a proposta da vacina a ser usada para vacinar crianças de 6 semanas a 17 meses fora da União Europeia. Em outubro de 2021, a vacina foi aprovada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para "amplo uso" em crianças, tornando-se a primeira vacina candidata contra malária a receber esta recomendação.
Considerações A tarefa de desenvolver uma vacina preventiva contra a malária é um processo complexo. Há várias considerações a serem feitas com relação a qual estratégia uma potencial vacina deve adotar.
Diversidade de parasitas P. falciparum demonstrou a capacidade, através do desenvolvimento de vários parasitas resistentes a medicamentos, para mudanças evolutivas. A espécie Plasmodium possui uma taxa de replicação muito alta, muito superior à que é realmente necessária para garantir a transmissão no ciclo de vida do parasita. Isso permite que tratamentos farmacêuticos eficazes na redução da taxa de reprodução, mas não a interrompam, exerçam uma alta pressão de seleção, favorecendo o desenvolvimento de resistência. O processo de mudança evolutiva é uma das principais considerações necessárias ao considerar possíveis candidatos a vacina. O desenvolvimento de resistência pode causar uma redução significativa na eficácia de qualquer vacina potencial, tornando inútil um tratamento cuidadosamente desenvolvido e eficaz.
Optando por resolver o sintoma ou a fonte O parasita induz dois tipos principais de resposta do sistema imunológico humano. Estes são imunidade antiparasitária e imunidade antitóxica.
"Imunidade antiparasitária" aborda a fonte; consiste em uma resposta de anticorpos (imunidade humoral) e uma resposta imune mediada por células. Idealmente, uma vacina permitiria o desenvolvimento de anticorpos anti-plasmodiais , além de gerar uma resposta mediada por células elevada. Antígenos potenciais contra os quais uma vacina poderia ser direcionada serão discutidos em maior profundidade posteriormente. Os anticorpos fazem parte da resposta imune específica. Eles exercem seu efeito ativando a cascata do complemento, estimulando as células fagocíticas à endocitose através da adesão a uma superfície externa das substâncias antigênicas, marcando-a como ofensiva. A imunidade humoral ou mediada por células consiste em muitos mecanismos de interligação que visam essencialmente impedir a infecção de entrar no corpo (através de barreiras externas ou ambientes internos hostis) e, em seguida, matar quaisquer microorganismos ou partículas estranhas que tenham sucesso na penetração. O componente mediado por células consiste em muitos glóbulos brancos (como monócitos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos, basófilos, mastócitos, células matadoras naturais e eosinófilos) que têm como alvo corpos estranhos por uma variedade de mecanismos diferentes. No caso da malária, ambos os sistemas seriam direcionados para tentar aumentar a resposta potencial gerada, garantindo assim a chance máxima de prevenir a doença. "Imunidade antitóxica" aborda os sintomas; refere-se à supressão da resposta imune associada à produção de fatores que induzem sintomas ou reduzem o efeito que quaisquer subprodutos tóxicos (da presença de microrganismos) têm no desenvolvimento da doença. Por exemplo, foi demonstrado que o fator de necrose tumoral alfa tem um papel central na geração dos sintomas experimentados na malária grave por P. falciparum. Assim, uma vacina terapêutica poderia ter como alvo a produção de TNF-a, prevenindo problemas respiratórios e sintomas cerebrais. Essa abordagem tem sérias limitações, pois não reduziria a carga parasitária; pelo contrário, apenas reduz a patologia associada. Como resultado, existem dificuldades substanciais na avaliação da eficácia em ensaios em humanos.
Levando essas informações em consideração, um candidato ideal à vacina tentaria gerar uma resposta mediada por células e anticorpos mais substancial na apresentação do parasita. Isso teria o benefício de aumentar a taxa de eliminação do parasita, reduzindo assim os sintomas experimentados e fornecendo um nível de imunidade futura consistente contra o parasita.
Alvos potenciais Alvos potenciais de vacina no ciclo de vida da malária (Doolan e Hoffman)Estágio parasitaAlvoEsporozoitoInvasão de hepatócitos; anti-esorozito diretoHepatozoitoAnti-hepatozoito direto.Eritrocítico assexuadoEritrócito anti-hospedeiro, anticorpos bloqueando a invasão; ligando anti-receptor, toxina anti-solúvelGametócitosAnti-gametócito. Eritrócito anti-hospedeiro, anticorpos bloqueando a fertilização, anticorpos bloqueando a saída do intestino médio do mosquito. Por sua própria natureza, os protozoários são organismos mais complexos que bactérias e vírus, com estruturas e ciclos de vida mais complicados. Isso apresenta problemas no desenvolvimento da vacina, mas também aumenta o número de alvos em potencial para uma vacina. Estes foram resumidos no estágio do ciclo de vida e nos anticorpos que poderiam potencialmente provocar uma resposta imune.
A epidemiologia da malária varia enormemente em todo o mundo e levou à crença de que pode ser necessário adotar estratégias muito diferentes de desenvolvimento de vacinas para atingir as diferentes populações. Uma vacina do tipo 1 é sugerida para aqueles expostos principalmente à malária por P. falciparum na África subsaariana, com o objetivo principal de reduzir o número de casos graves de malária e mortes em bebês e crianças expostas a altas taxas de transmissão. A vacina do tipo 2 pode ser considerada uma vacina de 'viajantes', com o objetivo de prevenir todos os casos de sintomas clínicos em indivíduos sem exposição prévia. Esse é outro grande problema de saúde pública, com a malária se apresentando como uma das ameaças mais substanciais à saúde dos viajantes. Os problemas com as terapias farmacêuticas disponíveis atualmente incluem custos, disponibilidade, efeitos adversos e contra-indicações, inconveniência e conformidade, muitos dos quais seriam reduzidos ou eliminados completamente se uma vacina eficaz (superior a 85-90%) fosse desenvolvida.
O ciclo de vida do parasita da malária é particularmente complexo, apresentando problemas iniciais de desenvolvimento. Apesar do grande número de vacinas disponíveis no momento, não há nenhuma que atinja infecções parasitárias. Os distintos estágios de desenvolvimento envolvidos no ciclo de vida apresentam inúmeras oportunidades para atingir antígenos, potencialmente provocando uma resposta imune. Teoricamente, cada estágio do desenvolvimento poderia ter uma vacina desenvolvida especificamente para atingir o parasita. Além disso, qualquer vacina produzida teria, idealmente, a capacidade de ter valor terapêutico, além de impedir transmissão adicional e provavelmente consistirá em uma combinação de antígenos de diferentes fases do desenvolvimento do parasita. Atualmente, mais de 30 desses antígenos estão sendo pesquisados por equipes de todo o mundo, na esperança de identificar uma combinação que possa provocar imunidade no indivíduo inoculado. Algumas das abordagens envolvem expressão superficial do antígeno, efeitos inibitórios de anticorpos específicos no ciclo de vida e efeitos protetores por imunização ou transferência passiva de anticorpos entre um hospedeiro imune e um não imune. A maioria das pesquisas sobre vacinas contra a malária se concentrou na cepa de Plasmodium falciparum devido à alta mortalidade causada pelo parasita e à facilidade de realizar estudos in vitro/in vivo. As primeiras vacinas tentaram usar a proteína parasita circunsporozoite (CS). Este é o antígeno de superfície mais dominante da fase pré-eritrocítica inicial. No entanto, foram encontrados problemas devido à baixa eficácia, reatogenicidade e baixa imunogenicidade.
O estágio inicial do ciclo de vida, após a inoculação, é uma fase "pré-eritrocítica" ou "hepática" relativamente curta. Uma vacina nesse estágio deve ter a capacidade de proteger contra esporozoítos invadindo e possivelmente inibindo o desenvolvimento de parasitas nos hepatócitos (através da indução de linfócitos T citotóxicos que podem destruir as células hepáticas infectadas). No entanto, se algum esporozoíti evadisse o sistema imunológico, teria o potencial de ser sintomático e causar a doença clínica.