miniaturadaimagem|330x330px|Sarcoidose com fibrose central num granuloma Neurossarcoidose se refere a um tipo de sarcoidose, uma doença imunomediada caracterizada por inflamação granulomatosa dos órgãos afectados. Granulomas epitelioides compactos, bem formados, coalescentes, não necrosantes ou minimamente necrosantes, com linfócitos dispersos, são as características patológicas da doença. Os órgãos mais frequentemente afectados incluem os pulmões (90%), a pele (∼15%), os olhos (10-30%), o fígado (20-30%) e os gânglios linfáticos (10%-20%).
O envolvimento neurológico da sarcoidose (neurosarcoidose, NS) pode envolver o Sistema Nervoso Central (SNC) ou o sistema nervoso periférico (SNP) ou ambos e pode causar uma morbilidade substancial. Historicamente, tem sido referido que a NS ocorre em 5%-10% de todos os doentes com sarcoidose, embora este número possa refletir um viés de amostragem de coortes centradas na sarcoidose pulmonar. A NS clinicamente oculta é identificada na autópsia em 15%-25% dos doentes, e um estudo de 2017 identificou a NS em 234/290 (34%) dos doentes com sarcoidose sistémica. As manifestações neurológicas são a síndrome de apresentação em 50%-70% dos doentes com NS, e uma meta-análise de 1088 doentes com NS concluiu que apenas 31% tinham doença sistémica na apresentação, enquanto 84% acabaram por desenvolver manifestações sistémicas. Embora a sarcoidose seja classicamente considerada uma doença multissistémica, incluindo pelos critérios de diagnóstico de sarcoidose da American Thoracic Society, cerca de 10%-20% dos doentes com NS não têm sarcoidose sistémica identificável (designada por NS isolada). Epidemiologia A sarcoidose ocorre a nível mundial, com a incidência mais elevada nas populações de ascendência europeia do norte e africana recente. Nos Estados Unidos, a incidência da sarcoidose varia entre 35 e 80/100.000 entre os afroamericanos e 3-10/100.000 entre os caucasianos; alguns estudos referem uma ligeira predominância feminina. No sudoeste de Inglaterra e no sul do País de Gales, entre 1990 e 2002, a incidência de NS foi estimada em 1/100.000. O envolvimento neurológico é um dos vários factores associados ao aumento da mortalidade na sarcoidose.
Patogénese A sarcoidose é uma doença inflamatória caracterizada por uma resposta granulomatosa mediada por células a antigénios ainda não identificados. Embora não haja consenso sobre se a sarcoidose representa uma doença autoimune, acumulam-se evidências de que pode haver um papel para a autoimunidade em algumas formas de sarcoidose, como a forma autolimitada da síndrome de Lofgren associada a indivíduos portadores do alelo HLA-DRB1*03. A compreensão atual da patogénese da sarcoidose deriva principalmente de estudos da sarcoidose pulmonar. Até que ponto estas observações se traduzem na NS e se a imunologia da NS difere da sarcoidose noutros sistemas de órgãos são áreas de investigação ativa.
Genética Padrões genéticos complexos de hereditariedade contribuem para o risco de sarcoidose e quase todos os genes de suscetibilidade associados identificados até à data são importantes para a função imunitária. O risco de sarcoidose é 80 vezes superior em gémeos monozigóticos, 7 vezes superior em gémeos dizigóticos e 2-5 vezes superior em irmãos não gémeos de uma pessoa com sarcoidose, e existe variabilidade de risco de suscetibilidade à sarcoidose por raça e etnia. Os estudos específicos de sistemas de órgãos são escassos e limitados pela pequena dimensão das amostras; no entanto, parece haver haplótipos que aumentam o risco de fenótipos específicos de sarcoidose, como a síndrome de Lofgren. Em contrapartida, parece haver pouca ou nenhuma concordância entre irmãos afectados com sarcoidose nos padrões fenotípicos ou nos resultados.
Factores ambientais Tem sido postulado que os antigénios ambientais, tanto infecciosos como não infecciosos, influenciam o desenvolvimento da sarcoidose através da indução direta de uma resposta inflamatória granulomatosa ou através do efeito indireto de alterações epigenéticas e imunológicas associadas à sarcoidose. À semelhança de modelos emergentes com outras doenças auto-imunes, é provável que uma combinação de exposições ambientais em indivíduos geneticamente susceptíveis contribua para o risco de sarcoidose. Os antigénios não degradáveis podem tornar-se um nidus para a formação de granulomas, e a acumulação de amiloide A no soro também foi observada como um possível biomarcador de sarcoidose sistémica.
Mecanismos de Inflamação e Formação de Granulomas A acumulação de granulomas que perturbam a microarquitectura normal dos tecidos e causam disfunção orgânica é uma caraterística central da sarcoidose. Os granulomas são compostos por macrófagos epitelióides e células T auxiliares CD4+ rodeados por um anel de fibroblastos com células B e células T citotóxicas CD8+ dispersas na periferia. Juntamente com outras citocinas inflamatórias, os macrófagos activados expressam avidamente o fator de necrose tumoral (TNF)-α, o qual, através da estimulação de células T CD4+ naive, parece ser fundamental para a formação e manutenção dos granulomas sarcóides. As células T helper produzem IL-2 e interferão gama, que aumentam a proliferação e a citotoxicidade das células imunitárias, respetivamente. Foram detectadas células T efectoras polarizadas Th17 nos granulomas de sarcoidose, no sangue e nos fluidos de lavagem broncoalveolar de doentes com sarcoidose pulmonar, e a resposta efectora Th17 (incluindo a produção de interferão-γ) pode influenciar o curso e a gravidade da sarcoidose. A análise do perfil de expressão genética do sangue total de doentes com sarcoidose demonstra a partilha de vias genéticas com respostas inflamatórias à tuberculose ativa, o que pode indicar que existe um aproveitamento de vias inflamatórias semelhantes na sarcoidose e na tuberculose e explicar, em parte, a razão pela qual pode haver alguma sobreposição no fenótipo clínico.
Manifestações clínicas e exame físico Aproximadamente 75% dos doentes com sarcoidose sistémica que desenvolvem NS desenvolvem-na nos 2 anos seguintes ao diagnóstico de sarcoidose. Na prática clínica, a NS é frequentemente a síndrome clínica de apresentação, sendo a sarcoidose considerada e diagnosticada pela primeira vez como parte da avaliação neurológica. Embora o espetro de manifestações neurológicas da sarcoidose seja amplo, estas podem ser sistematicamente organizadas em padrões reconhecíveis com fenótipos mais comuns. É provável que os padrões de referenciação e de prestação de cuidados entre subespecialistas também influenciem os padrões de manifestações da doença referidos na literatura e observados na prática clínica. Por exemplo, foi observada uma elevada incidência de neurite ótica numa série de doentes de uma clínica de Esclerose Múltiple.
As características comuns do envolvimento do sistema nervoso central ou periférico incluem mononeuropatia craniana que envolve o nervo facial, disfunção neuroendócrina que envolve o hipotálamo (ou seja, diabetes insípida neurogénica), mielopatia ou radiculopatia se a medula espinal for afetada (em casos raros pode ocorrer polirradiculopatia da cauda equina), hidrocefalia, meningite, mononeuropatia, mononeurite múltipla, túnel cárpico e envolvimento muscular que pode causar miopatia proximal e atrofia muscular. Os sintomas da neurossarcoidose podem ser multifocais, sendo normalmente observados primeiro nos nervos cranianos. O nervo facial é o nervo craniano mais frequentemente afetado, o que pode simular a doença de Lyme. O síndroma de Heerfordt é uma manifestação rara de neurosarcoidose que se apresenta com paralisia do nervo facial e presença de aumento da glândula parótida, uveíte anterior e febre. O túnel cárpico pode também ser mais frequente em doentes com sarcoidose do que no resto da população. Outro nervo craniano que pode ser afetado é o nervo vestibulococlear, causando problemas de equilíbrio e de audição. Os sinais cerebelares, como a ataxia, podem estar presentes com o envolvimento do cerebelo. Durante o exame, é importante avaliar o papiledema e o estado mental, uma vez que também podem ocorrer anomalias psiquiátricas. A meningite crónica com envolvimento da meninge basal é uma manifestação comum da neurossarcoidose.
A meningite crónica com envolvimento meníngeo basal é uma manifestação comum da neurosarcoidose. A meningite pode apresentar-se com envolvimento leptomeníngeo ou paquimeníngeo. É uma das várias causas importantes de paquimeningite.
Ao recolher a história, o primeiro sinal de neurossarcoidose pode ser a ocorrência de convulsões, o que geralmente confere um mau prognóstico. Os doentes com convulsões parciais simples ou parciais complexas podem ter um melhor prognóstico em comparação com as convulsões tónico-clónicas generalizadas.
Dependendo da localização da doença no cérebro, o doente pode também apresentar
Síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH); Alterações do apetite; Sonolência; Comprometimento autonómico; Aumento de peso; Impotência; Galactorreia; Demência; Cognição prejudicada.
Neurosarcoidose do SNC
Meningite Quando a SN afecta as paqui ou leptomeninges, pode desenvolver-se uma síndrome de meningite subaguda que pode persistir e tornar-se meningite crónica. A leptomeningite por sarcoidose tem uma predileção pela base do crânio (meningite basilar) e pode estender-se às meninges da medula espinal. O realce leptomeníngeo na sarcoidose, frequentemente com um componente nodular, pode parecer desproporcionadamente pior na RM do que os sintomas clínicos poderiam sugerir. A doença leptomeníngea responde tipicamente bem ao tratamento imunossupressor, mas pode ser complicada por disfunção dos nervos cranianos ou convulsões; a hidrocefalia comunicante também é caraterística, ocorrendo geralmente secundária a meningite crónica. A sarcoidose causa menos frequentemente paquimeningite que deve ser distinguida de outras causas de paquimeningite hipertrófica.Mekinian A, Maisonobe L, Boukari L, et al.. Characteristics, outcome and treatments with cranial pachymeningitis: a multicenter French retrospective study of 60 patients. Medicine (Baltimore). 2018;97(30):e11413.
Neuropatia craniana A infiltração granulomatosa dos núcleos, fascículos ou nervos dos nervos cranianos pode produzir neuropatia craniana, que se encontra entre as manifestações mais frequentemente relatadas de SN. Múltiplas neuropatias cranianas simultâneas ou em série devem levantar a suspeita de SN. A evolução subaguda e progressiva é típica. A maioria dos doentes (>80%) com neuropatia craniana causada por SN apresenta manifestações neurológicas adicionais e a RMN revela frequentemente realce com gadolínio das leptomeninges adjacentes. A frequência notificada de neuropatias cranianas individuais varia de série para série, mas as mais frequentemente afectadas são os nervos ótico, facial e vestibulococlear.