Um inibidor de angiogênese é uma substância que inibe o crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Alguns inibidores de angiogênese são endógenos e fazem parte do controle normal do corpo, enquanto outros são obtidos exogenamente por meio de medicamentos ou dieta.
Embora a angiogênese seja uma parte essencial da cicatrização de feridas e de outros processos favoráveis, certos tipos de angiogênese estão associados ao crescimento de tumores malignos. Assim, os inibidores da angiogênese têm sido estudados de perto para um possível tratamento do câncer. Antigamente, acreditava-se que os inibidores da angiogênese tinham potencial como tratamento "bala de prata" aplicável a muitos tipos de câncer, mas as limitações da terapia antiangiogênica foram demonstradas na prática. Atualmente, os inibidores da angiogênese são reconhecidos por sua melhoria na imunoterapia contra o câncer ao superar a anergia das células endoteliais. Os inibidores da angiogênese também são usados para tratar com eficácia a degeneração macular nos olhos e outras doenças que envolvem a proliferação de vasos sanguíneos.Cancer.com [página inicial na Internet]. Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde; 2011 [citado em 18 de março de 2014]. Disponível em:
Mecanismo de ação Quando um tumor estimula o crescimento de novos vasos, diz-se que ele passou por um "switch angiogênico". O principal estímulo para esse switch parece ser a privação de oxigênio, embora outros estímulos, como inflamação, mutações oncogênicas e estresse mecânico, também possam desempenhar um papel. O interruptor angiogênico leva à expressão tumoral de fatores pró-angiogênicos e ao aumento da vascularização do tumor. Especificamente, as células tumorais liberam vários fatores parácrinos pró-angiogênicos (incluindo angiogenina, fator de crescimento do endotélio vascular [VEGF], fator de crescimento de fibroblastos [FGF] e fator de crescimento transformador-β [TGF-β]). Esses fatores estimulam a proliferação, a migração e a invasão das células endoteliais, resultando em novas estruturas vasculares que brotam de vasos sanguíneos próximos. As moléculas de adesão celular, como as integrinas, são essenciais para a fixação e a migração das células endoteliais para a matriz extracelular.
Inibição da via do VEGF A inibição da angiogênese requer o tratamento com fatores antiangiogênicos ou medicamentos que reduzam a produção de fatores pró-angiogênicos, impeçam sua ligação com seus receptores ou bloqueiem suas ações. A inibição da via do VEGF tornou-se o foco da pesquisa sobre angiogênese, pois aproximadamente 60% dos tumores malignos expressam altas concentrações de VEGF. As estratégias para inibir a via do VEGF incluem anticorpos direcionados contra o VEGF ou o VEGFR, híbridos de VEGFR/VEGFR solúveis e inibidores da tirosina quinase. O inibidor da via do VEGF mais usado atualmente no mercado é o bevacizumabe. O bevacizumabe se liga ao VEGF e o inibe de se ligar aos receptores do VEGF.
Regulação endógena A angiogênese é regulada pela atividade de estimuladores e inibidores endógenos. Os inibidores endógenos, encontrados no corpo naturalmente, estão envolvidos no processo diário de regulação da formação de vasos sanguíneos. Os inibidores endógenos geralmente são derivados da matriz extracelular ou das proteínas da membrana basal e funcionam interferindo na formação e migração das células endoteliais, na morfogênese do tubo endotelial e na infrarregulação dos genes expressos nas células endoteliais.
Durante o crescimento do tumor, a ação dos estimuladores da angiogênese ultrapassa o controle dos inibidores da angiogênese, permitindo o crescimento e a formação de vasos sanguíneos não regulados ou menos regulados. Os inibidores endógenos são alvos atraentes para a terapia do câncer porque são menos tóxicos e menos propensos a levar à resistência aos medicamentos do que alguns inibidores exógenos. No entanto, o uso terapêutico de inibidores endógenos tem desvantagens. Em estudos com animais, foram necessárias altas doses de inibidores para impedir o crescimento do tumor e o uso de inibidores endógenos provavelmente seria de longo prazo. InibidoresMecanismoVEGFR-1 e NRP-1 solúveisReceptores chamarizes do VEGF-B e PIGFAngiopoietina 2Antagonista da angiopoietina 1TSP-1 and TSP-2Inibem a migração celular, a proliferação celular, a adesão celular e a sobrevivência das células endoteliaisAngiostatina e moléculas relacionadasInibem a proliferação celular e induzem a apoptose de células endoteliaisEndostatinaInibem a migração celular, a proliferação celular e a sobrevivência das células endoteliaisVasostatina, calreticulinaInibem a proliferação celular de células endoteliaisFator plaquetário 4Inibe a ligação do bFGF e do VEGFTIMP e CDAIInibem a migração celular de células endoteliaisADAMTS1 and ADAMTS8IFN-α, -β e γ, CXCL10, IL-4, -12 and -18Inibem a migração celular de células endoteliais, reduzem a regulação do bFGFprotrombina (domínio kringle-2), fragmento de antitrombina IIIInibem a proliferação celular de células endoteliaisProlactinaVEGFVEGIAfeta a proliferação celular de células endoteliaisSPARCInibem a ligação e a atividade do VEGFOsteopontinaInibem a sinalização da integrinaMaspinaInibe as proteasesCanstatina (um fragmento de COL4A2)Inibe a migração de células endoteliais, induz a apoptoseProteína relacionada à proliferinaProteína lisossômica de ligação à manose 6-fosfato Um método recente para o fornecimento de fatores antiangiogênicos a regiões tumorais em pacientes com câncer utiliza bactérias geneticamente modificadas capazes de colonizar tumores sólidos in vivo, como Clostridium, Bifidobacterium e Salmonella, adicionando genes para fatores antiangiogênicos, como endostatina ou quimiocina IP10, e removendo quaisquer genes de virulência prejudiciais. Um alvo também pode ser adicionado à parte externa das bactérias para que elas sejam enviadas ao órgão correto do corpo. Em seguida, as bactérias podem ser injetadas no paciente e se localizarão no local do tumor, onde liberarão um suprimento contínuo dos medicamentos desejados nas proximidades de uma massa de câncer em crescimento, impedindo que ela tenha acesso ao oxigênio e, por fim, deixando as células cancerígenas famintas.Gardlik, R., Behuliak, M., Palffy, R., Celec, P., & Li, C. J. (2011). Gene therapy for cancer: bacteria-mediated anti-angiogenesis therapy. Gene therapy, 18(5), 425-431. Foi demonstrado que esse método funciona tanto in vitro quanto in vivo em modelos de camundongos, com resultados muito promissores.Xu, Y. F., Zhu, L. P., Hu, B., Fu, G. F., Zhang, H. Y., Wang, J. J., & Xu, G. X. (2007). A new expression plasmid in Bifidobacterium longum as a delivery system of endostatin for cancer gene therapy. Cancer gene therapy, 14(2), 151-157.
Regulação exógena
Dieta Alguns componentes comuns da dieta humana também atuam como inibidores leves da angiogênese e, portanto, foram propostos para a angioprevenção, a prevenção de metástase por meio da inibição da angiogênese. Em particular, os seguintes alimentos contêm inibidores significativos e foram sugeridos como parte de uma dieta saudável para esse e outros benefícios:
Produtos de soja, como tofu e tempeh, (que contêm o inibidor "genisteína") Cogumelos Agaricus subrufescens (contêm os inibidores piroglutamato de sódio e ergosterol) Extrato de framboesa preta (Rubus occidentalis) Cogumelos Lingzhi (via inibição de VEGF e TGF-beta) Cogumelos Trametes versicolor (Polissacarídeo-K) Cogumelos Maitake (via inibição de VEGF) Cogumelos Phellinus linteus (via substância ativa Interfunginas A, inibição da glicação) Chá verde (catequinas) Alcaçuz (ácido glicirrízico)Smith, Roderick. Antiangiogenic Substances in Blackberries, Licorice May Aid Cancer Prevention. The Angiogenesis Foundation. 6 de maio de 2009. Vinho tinto (resveratrol) Fitoquímicos antiangiogênicos e ervas medicinais Geleia real (ácido da abelha rainha)
Medicamentos A pesquisa e o desenvolvimento nesse campo foram impulsionados em grande parte pelo desejo de encontrar melhores tratamentos para o câncer. Os tumores não podem crescer mais de 2 mm sem angiogênese. Ao interromper o crescimento dos vasos sanguíneos, os cientistas esperam cortar os meios pelos quais os tumores podem se nutrir e, assim, criar metástases.
Além do uso como medicamentos anticâncer, os inibidores da angiogênese estão sendo investigados para uso como agentes antiobesidade, pois os vasos sanguíneos no tecido adiposo nunca amadurecem totalmente e, portanto, são destruídos pelos inibidores da angiogênese. Os inibidores da angiogênese também são usados como tratamento para a forma úmida da degeneração macular. Ao bloquear o VEGF, os inibidores podem causar a regressão dos vasos sanguíneos anormais na retina e melhorar a visão quando injetados diretamente no humor vítreo do olho.
Visão geral InibidoresMecanismoBevacizumabe (Avastin)VEGFItraconazoleInibe a fosforilação de VEGFR, a glicosilação, a sinalização de mTOR, a proliferação de células endoteliais, a migração celular, a formação de lúmen e a angiogênese associada ao tumorCarboxiamidotriazolInibidores da metionina aminopeptidase 2, inibem a proliferação e a migração celular de células endoteliaisTNP-470 (um análogo da fumagilina)CM101Ativa o sistema imunológicoIFN-αRegula negativamente os estimuladores da angiogênese e inibem a migração celular das células endoteliaisIL-12Estimula a formação de inibidores de angiogêneseFator plaquetário 4Inibem a ligação de estimuladores de angiogêneseSuraminaSU5416TrombospondinaAntagonistas do VEGFREsteroides angiostáticos + heparinaInibiem a degradação da membrana basalFator inibidor de angiogênese derivado da cartilagemInibidores de metaloproteinase de matrizAngiostatinaInibe a proliferação celular e induzem a apoptose de células endoteliaisEndostatinaInibe a migração celular, a proliferação celular e a sobrevivência das células endoteliais2-metoxiestradiolInibe a proliferação e a migração celular e induzem a apoptose de células endoteliaisTecogalanInibe a proliferação celular de células endoteliaisTetratiomolibdatoQuelação de cobre, que inibe o crescimento dos vasos sanguíneosTalidomidaInibe a proliferação celular de células endoteliaisTrombospondinaInibe a migração celular, a proliferação celular, a adesão celular e a sobrevivência das células endoteliaisProlactinaVEGFαVβ3 inhibitorsInduz a apoptose de células endoteliaisLinomidaInibe a migração celular de células endoteliaisRamucirumabeInibi o VEGFR2Ramucirumab (Cyramza) package insertTasquinimodeDesconhecidoRanibizumabeVEGFsorafenib (Nexavar)Inibe as quinasesSunitinib (Sutent)Pazopanibe (Votrient)Everolimo (Afinitor)
Bevacizumabe
Por meio da ligação ao VEGFR e a outros receptores de VEGF nas células endoteliais, o VEGF pode desencadear várias respostas celulares, como a promoção da sobrevivência celular, a prevenção da apoptose e a remodelação do citoesqueleto, o que promove a angiogênese. O bevacizumabe (nome comercial Avastin) retém o VEGF no sangue, diminuindo a ligação do VEGF aos seus receptores. Isso resulta na redução da ativação da via de angiogênese, inibindo assim a formação de novos vasos sanguíneos nos tumores.
Após uma série de testes clínicos em 2004, o Avastin foi aprovado pela FDA, tornando-se o primeiro medicamento antiangiogênese disponível comercialmente. A aprovação do Avastin pela FDA para o tratamento do câncer de mama foi posteriormente revogada em 18 de novembro de 2011.
Talidomida