Tamoxifen, vândut sub numele de marcă Nolvadex, printre altele, este un medicament care este utilizat pentru prevenirea cancerului de sân la femei și tratamentul cancerului de sân la femei și bărbați. Este, de asemenea, studiat pentru alte tipuri de cancer. Acesta a fost folosit și pentru sindromul Albright. Tamoxifen este de obicei administrat zilnic oral timp de cinci ani pentru cancerul de sân.
Reacții adverse grave includ un mic risc crescut de cancer uterin, accident vascular cerebral, probleme de vedere și embolie pulmonară. Efecte secundare comune includ menstruație neregulată, pierdere în greutate și bufeuri. Acesta poate fi periculos pentru copil dacă este administrat mamelor în timpul sarcinii sau alăptării. Este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) și funcționează prin reducerea dezvoltării celulelor canceroase din sân. Este membru al grupului de compuși numit trifeniletilene.
Tamoxifen a fost preparat inițial în 1962, de către chimista Dora Richardson. Se află pe Lista medicamentelor esențiale ale Organizației Mondiale a Sănătății, cele mai sigure și cele mai eficiente medicamente necesare într-un sistem de sănătate. Tamoxifen este disponibil ca medicament generic, cu prețul en-gros în țările în curs de dezvoltare de aproximativ 0,07–0,23 de dolari americani pe zi. În Statele Unite, costă aproximativ 1 dolar pe zi. În 2016, a fost al 238-lea cel mai prescris medicament din Statele Unite, cu peste două milioane de rețete.
Utilizări medicale
Cancer de sân Tamoxifen este utilizat pentru tratamentul cancerului de sân receptor de estrogen-pozitiv (ER-pozitiv sau ER+) precoce și avansat la femei în pre- și post-menopauză. În plus, acesta este cel mai comun tratament hormonal pentru cancer mamar. Este, de asemenea, aprobat de către FDA pentru prevenirea cancerului de sân la femeile cu risc ridicat de a dezvolta această boală. Medicamentul a fost aprobat și pentru reducerea cancerului contralateral (la celălalt sân). Utilizarea de tamoxifen este recomandată timp de 10 ani.
În 2006, un mare studiu clinic a concluzionat că raloxifenul este de asemenea eficient în reducerea incidenței cancerului de sân. Rezultatele actualizate după o medie de 6,75 ani de observații au dovedit că raloxifenul păstrează 76% din eficacitatea tamoxifenului în prevenirea cancer de sân invaziv, cu 45% mai puține cazuri de cancer uterin și 25% mai puține cheaguri de sânge la femeile care iau raloxifen față de femeile care iau tamoxifen.
Infertilitate Tamoxifen este folosit pentru inducerea ovulației pentru a trata infertilitatea la femei cu tulburări anovulatorii. Acesta este administrat în zilele a treia până la a șaptea ale ciclului femeii.
Tamoxifen îmbunătățește fertilitatea la bărbații cu infertilitate prin dezinhibarea axei hipotalamo–hipofizo–gonadale prin intermediul antagonismului ER și, astfel, creșterea secreției de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH) și creșterea producției testiculare de testosteron.
Ginecomastie Tamoxifen este utilizat pentru a preveni și trata ginecomastia. Este administrat ca măsură preventivă în doze mici sau folosit la apariția unor simptome precum durerea mamelonului sau sensibilitate. Există și alte medicamente care sunt luate pentru scopuri similare, precum clomifen și medicamentele anti-aromataze, care sunt utilizate în încercarea de a evita efectele adverse legate de hormoni.
Pubertate precoce Tamoxifen este util în tratamentul pubertății periferice precoce, de exemplu din cauza sindromului McCune–Albright, la fete și băieți. S-a demonstrat că reduce viteza de creștere și rata de maturare osoasă la fetele cu pubertate precoce și, prin urmare, îmbunătățește înălțimea finală a acestora.
Forme disponibile dreapta|miniatura|250x250px|Nolvadex (tamoxifen), comprimate de 20 mg. Tamoxifen este disponibil sub formă de tablete sau soluție oralăProduct Information: tamoxifen citrate oral tablets, tamoxifen citrate oral tablets. Watson Laboratories (per manufacturer), Corona, CA, 2011.Product Information: SOLTAMOX(R) oral solution, tamoxifen citrate oral solution. Midatech Pharma US Inc (per FDA), Raleigh, NC, 2018..
Contraindicații Tamoxifen are un număr de contraindicații, inclusiv la cei cu hipersensibilitate la tamoxifen sau alte ingrediente, persoane care sunt supuse concomitent terapiei cu anticoagulante de tip cumarină și femei cu antecedente de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).
Efecte secundare Un raport din septembrie 2009 al Health and Human Services' Agency for Healthcare Research and Quality din SUA sugerează că tamoxifenul, raloxifenul și tibolona utilizate pentru a trata cancerul de sân reduc semnificativ cancerul de sân invaziv la femeile de vârsta a doua și mai în vârstă, dar cresc și riscul de efecte secundare adverse.
Oase Un efect secundar benefic al tamoxifenului este că previne pierderea de masă osoasă, acționând ca un agonist al ER (cu alte cuvinte, imită efectele estrogenului) în acest tip de celule. Prin urmare, prin inhibarea osteoclastelor, previne osteoporoza. Când tamoxifenul a fost lansat ca medicament, s-a crezut că va acționa ca antagonist ER în toate țesuturile, inclusiv în oase, și, prin urmare, a existat o preocupare referitoare la contribuția sa la osteoporoză. Așadar cercetătorii au fost surprinși de observația clinică a efectului opus. Acțiunea selectivă a tamoxifenului în funcție de țesut a condus la formularea conceptului de SERM. Spre deosebire, tamoxifenul pare a fi asociat cu pierderea de masă osoasă la femeile aflate în premenopauză care continuă să aibă menstruații după chimioterapie adjuvantă.
Cancer endometrial Tamoxifen este un SERM. Chiar dacă este antagonist în țesutul mamar, acționează ca agonist parțial pe endometru și a fost asociat cancerului endometrial la unele femei. Prin urmare, modificările endometriale, inclusiv cancerul, se numără printre efectele secundare ale tamoxifenului. În timp, riscul de cancer endometrial poate crește de la două până la patru ori, ceea ce a dus la limitarea la doar cinci ani a utilizării tamoxifenului.
American Cancer Society consideră tamoxifenul drept agent cancerigen cunoscut, menționând că acesta crește riscul anumitor tipuri de cancer uterin în timp ce reduce riscul de reapariție a cancerului de sân. ACS afirmă că utilizarea sa nu ar trebui să fie evitată în cazurile în care riscul de cancer de sân repetat în lipsa medicamentului este mai mare decât riscul de a dezvolta cancer uterin în prezența medicamentului.
Cardiovasculare și metabolice Tratamentul cu tamoxifen la femeile în postmenopauză este asociat cu efecte benefice asupra profilului lipidelor serice. Cu toate acestea, pe termen lung, date din studiile clinice nu demonstrează un efect cardioprotector. Pentru unele femei, tamoxifen poate provoca o creștere rapidă în concentrația de trigliceride din sânge. În plus, există un risc crescut de tromboembolism, în special în timpul și imediat după intervenții chirurgicale majore sau perioade de imobilitate. S-a demonstrat că utilizarea de tamoxifen crește ușor riscul de tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și accident vascular cerebral. Tamoxifen este, de asemenea, o cauză a ficatului gras.
Sistemul nervos central Pacienții tratați cu tamoxifen pentru cancer de sân demonstrează cogniție redusă și scoruri mici ale memoriei semantice. Cu toate acestea, tulburările de memorie la pacienții tratați cu tamoxifen a fost mai puțin severe față de cei tratați cu anastrozol, un inhibitor de aromatază.
Un număr semnificativ de pacienți tratați cu tamoxifen experimentează o reducere a libidoului.
Toxicitate hepatică Tamoxifenul a fost asociat cu un număr de cazuri de hepatotoxicitate. Au fost raportate diferite tipuri de hepatotoxicitate.
Creștere în greutate Creșterea în greutate este un efect secundar raportat frecvent, dar studiile nu au găsit dovezi semnificative ale corelației.
Supradozaj Supradozajul acut de tamoxifen nu a fost raportat la oameni. În studii de variere a dozelor, tamoxifen a fost administrat în doze foarte mari la femei (de exemplu, 300 mg/m2) și s-a observat apariția neurotoxicității acute, printre care tremor, hiperreflexie, mers dezechilibrat și amețeli. Aceste simptome au avut loc după trei până la cinci zile de la tratament și au dispărut după două până la cinci zile de la întreruperea tratamentului. Nu s-au găsit dovezi pentru neurotoxicitate permanentă. Prelungirea intervalului QT a fost observată, de asemenea, la doze foarte mari de tamoxifen. Nu există niciun antidot pentru supradozajul cu tamoxifen. În schimb, tratamentul ar trebui să fie bazat pe simptome.
Interacțiuni Este posibil ca pacienții cu forme variante ale genei CYP2D6 (numită și simplu 2D6) să nu beneficieze din plin de tamoxifen pentru că metabolizarea tamoxifenului în metaboliții săi activi este prea lentă. Pe 18 octombrie 2006, Subcommittee for Clinical Pharmacology a recomandat includerea de informații cu privire la această genă în prospectInformation about CYP2D6 and tamoxifen from DNADirect's website .
Anumite variante de CYP2D6 la pacienții cu cancer mamar conduc la rezultate clinice mai proaste în urma tratamentului cu tamoxifen. Astfel, identificarea pacienților cu aceste fenotipuri de CYP2D6 prin genotipare poate duce la găsirea de medicații alternative.
Studii recente sugerează că administrarea de antidepresive din gama inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), precum paroxetină (Paxil), fluoxetină (Prozac) și sertralină (Zoloft), pot scădea eficacitatea tamoxifenului, deoarece aceste medicamente concurează pentru enzima CYP2D6 care este necesară pentru a metaboliza tamoxifenul în formele sale active. Un studiu american prezentat la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică în anul 2009 a constatat că, după doi ani, 7,5% din femeile care au luat doar tamoxifen au avut recidive, comparativ cu 16% care au luat și paroxetină, fluoxetină sau sertralină, medicamente considerate a fi cei mai puternici inhibitori ai CYP2D6. Această diferență se traduce într-o creștere de 120% în riscul reapariției cancerului de sân. Pacienții care au luat SSRI, Celexa (citalopram), Lexapro (escitalopram) sau Luvox (fluvoxamină) nu au un risc crescut de recidivă datorită lipsei metabolismului competitiv pentru enzima CYP2D6. Un nou studiu a demonstrat mai clar că paroxetina duce la cele mai proaste rezultate. Pacienții tratați cu atât paroxetină, cât și tamoxifen, au un risc cu 67% mai mare de deces din cauza cancerului la sân, de la 24% la 91%, în funcție de durata tratamentului concomitent.
Tamoxifenul interacționează cu anumiți alți antiestrogeni. Inhibitorul de aromatază aminoglutetimidă induce metabolizarea tamoxifenului. În schimb, inhibitorul de aromatază letrozol nu afectează metabolizarea tamoxifenului. Ba dimpotrivă, tamoxifenul induce metabolizarea letrozolului și îi reduce semnificativ concentrația.
Farmacologie
Farmacodinamică miniatura|Structura cristalografică a afimoxifenului (carbon = alb, oxigen = roșu, azot = albastru) în complex cu domeniul de legare al ligandului al receptorilor de estrogen alfa (ERα) (panglica bleu) Tamoxifen acționează ca un modulator selectiv al receptorilor estrogenici (SERM) sau ca un agonist parțial al receptorilor de estrogen (ER). Activitatea sa este atât estrogenică, cât și antiestrogenică, profilul efectelor variind în funcție de țesut. De exemplu, tamoxifen are preponderent efecte antiestrogenice în sâni, dar predominant efecte estrogenice în uter și ficat. În țesutul mamar, tamoxifen acționează ca antagonist al ER, așadar transcripția de genelor receptive la estrogen este inhibată.