miniatura|256x256px| Nivelul LDL este în asociație directă cu progresia aterosclerozei și blocarea lumenului arterei, deoarece poate transporta colesterolul în vase de diametru mic. Dar LDL este, de asemenea, esențial pentru transportul lipidelor necesare menținerii vieții. Lipoproteinele de densitate scăzută (LDL) consituie una dintre cele cinci grupări majore de lipoproteine care transportă moleculele de grăsime din corp pe cale sangvină. Aceste grupări, în ordinea crescătoare a densității, sunt: chilomicroni (denumite și lipoproteine de densitate ultramică - ULDL), lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL), lipoproteine de densitate intermediară (IDL), lipoproteine de densitate mică și lipoproteine de densitate mare (HDL).
Prezentare generală Lipoproteinele transportă lipidele (grăsimile) prin lichidul extracelular, punându-le la dispoziția celulelor care le preiau prin endocitoză mediată de receptori. Lipoproteinele sunt particule complexe compuse din mai multe proteine, de obicei 80–100 proteine per particulă (organizate de o singură apolipoproteină B pentru LDL și particulele mai mari). O particulă LDL are aproximativ 220-275 angstromi în diametru, transportând de obicei 3.000 până la 6.000 molecule de grăsime per particulă, variind în mărime în funcție de numărul și compoziția moleculelor de grăsime conținute. Lipidele transportate includ toate toate tipurile de grăsimi: colesterol, fosfolipide și trigliceride (care sunt dominante); cantitățile fiecărei categorii variază considerabil.
Convențional, se consideră că nivelurile ridicate de LDL prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare. Se crede că particulele LDL invadează endoteliul și se oxidează, deoarece formele oxidate ar fi mai ușor reținute de proteoglicani. Această viziune a fost contestată ca fiind inexactă și bazată pe o metodologie de cercetare defectuoasă. Problema rămâne controversată și intens dezbătută în literatura de specialitate.
Biochimie
Structura Fiecare particulă LDL nativă permite emulsificarea grăsimilor, adică suspensia particulelor de grăsime în mediul lipoproteic, permițând acestora să se deplaseze în organism prin mediul apos extracelular. Fiecare particulă LDL conține o singură apolipoproteină B100 ( Apo B-100, o proteina care are 4536 de aminoacizi reziduuri și o masă de 514 kDa ), împreună cu 80 până la 100 de proteine auxiliare. Fiecare particulă LDL conține, în loc de nucleu, un mediu extrem de hidrofob, format din sarea unui acid gras polinesaturat, cunoscută sub numele de linoleat, și sute până la mii (aproximativ 1500 în medie) de molecule de colesterol esterificate și neesterificate. Totodată se găsește un număr variat de trigliceride și alte grăsimi. Acest mediu este înconjurat de un înveliș de fosfolipide și colesterol neesterificat (i.e. liber), precum și de o singură copie de Apo B100. Particulele LDL au o masă de aproximativ 3 milioane daltoni. Deoarece particulele LDL conțin un număr variabil de molecule de grăsimi, există o distribuție a masei și dimensiunii particulelor LDL. Determinarea structurii LDL a fost o sarcină grea datorită structurii sale eterogene. Recent a fost descrisă structura LDL la temperatura corpului uman și în stare nativă, la o rezoluție de aproximativ 16 angstromi, folosind microscopia crioelectronică.
Fiziologie Particulele LDL se formează în urma îndepărtării trigliceridelor din VLDL sub acțiunea lipoprotein lipazei (LPL), particulele VLDL devenind mai mici și mai dense (i.e. rămân mai puține molecule de grăsime în particulă, iar hidrofobia scade), crescând proporția de colesteril-esteri.
Transportul în celulă Când o celulă necesită colesterol suplimentar (suplimentar față de producție internă a HMGCoA), sintetizează receptorii LDL necesari, precum și PCSK9, o proprotein-convertază care marchează receptorii LDL pentru degradare. Receptorii LDL sunt introduși în membrana plasmatică unde se asociază cu indentații de clatrină. Atunci când receptorii LDL leagă particulele LDL din fluxul sangvin, indentațiile de clatrină fuzionează formând vezicule ce sunt endocitate în celulă.
Veziculele conținând receptorii LDL legați de LDL sunt livrați către endozom. În prezența pH-ului scăzut, precum cel existent în endozom, receptorii LDL suferă o modificare conformațională, eliberând particulele de LDL. LDL este apoi transportat către lizozom, unde colesteril-esterii sunt hidrolizați. Receptorii LDL sunt, de obicei, returnați membranei plasmatice, unde repetă ciclul. Dacă însă receptorii LDL se leagă de PCSK9, transportul receptorilor LDL este redirecționat către lizozom, unde sunt degradați.
Rolul în sistemul imunitar nespecific (înnăscut) LDL interferează cu sistemul de detectare a cvorumului, care reglează în sus genele necesare pentru infecția invazivă cu Staphylococcus aureus. Aceasta se întâmplă prin comportamentul antagonist al apolipoproteinei B (partea a LDL) care leagă feromonul autoinductor S. aureus, prevenind semnalizarea prin receptorii de pe bacterii ai autoinductorilor. Șoarecii cu deficit de apolipoproteină B sunt mai susceptibili la infecția bacteriană invazivă.
Clasificarea LDL după dimensiuni/densitate Particulele LDL pot fi grupate după dimensiune, care este invers proporțională cu densitatea: particulele LDL mari de densitate mică sunt descrise ca modelul A, iar particulele LDL mici de densitate mare reprezintă modelul B. Modelul B a fost asociat de unii cu un risc mai mare de boli coronariene. Se crede că acest lucru se datorează faptului că particulele mai mici penetrează mai facil endoteliul pereților arteriali. Conform unui studiu, dimensiuni de 19.0–20.5 nm au fost desemnate specifice modelului B, iar dimensiuni de 20,6-22 nm au fost desemnate specifice modelului A. Alte studii nu au arătat deloc o astfel de corelație.
Unele dovezi sugerează că corelația dintre boala coronariană și modelul B este mai puternică decât corespondența dintre aceasta și numărul LDL raportat în testele standard de profil lipidic. Testele pentru numărarea exclusivă a acestui subtip LDL (modelul B) sunt mai scumpe, și nu sunt disponibile pe scară largă. Astfel, testul comun al profilului lipidic este utilizat mai des.
S-a observat, de asemenea, existența unei relații directe între nivelul de trigliceride și densitatea structurală a particulelor LDL. Cu alte cuvinte, un nivel mare de trigliceride este asociat cu un număr mai mare de particule LDL de mare densitate mare, iar un nivel mic de trigliceride este asociat cu un număr mai mare de particule LDL de densitate mică.
Odată cu continuarea cercetărilor, scăderea costurilor, disponibilitatea mai mare și acceptarea pe scară mai largă a noilor metode de analiză a subclaselor de lipoproteine, inclusiv spectroscopia RMN, studiile continuă să confirme o corelație puternică între evenimentele cardiovasculare clinice și concentrațiile anumitor subclase de LDL, mai degrabă decât valoarea globală LDL.
LDL oxidat Când LDL-ul are componente structurale modificare oxidativ, particula de LDL se numește LDL oxidat. Ca urmare a atacului radicalilor liberi, atât lipidele, cât și părțile proteice ale LDL pot fi oxidate în peretele vascular. Pe lângă reacțiile oxidative care au loc în peretele vascular, lipidele oxidate din LDL pot fi derivate și din lipidele dietetice oxidate. Se știe că LDL oxidat se asociază cu dezvoltarea aterosclerozei și, prin urmare, este studiat pe scară largă ca factor de risc potențial al bolilor cardiovasculare. Aterogenitatea LDL oxidat a fost explicată prin nerecunoașterea structurilor LDL modificate prin oxidare de către receptorii LDL, prevenind astfel metabolismul normal al particulelor LDL, și cauzând ca rezultat dezvoltarea plăcilor aterosclerotice. Din materialul lipidic conținut în LDL, diferiți produși de oxidare a lipidelor sunt cunoscuți ca fiind specii aterogene supreme. De asemenea, transportarea acestor molecule dăunătoare către țesuturile periferice este un alt mecanism prin care LDL poate crește riscul de ateroscleroză.
LDL în analizele de sânge Testele de sânge raportează în mod obișnuit LDL-C: cantitatea de colesterol estimată a fi conținută în particule LDL, folosind ecuația Friedewald. În context clinic, estimările calculate matematic ale LDL-C sunt utilizate pentru a estima progresia aterosclerozei. Problema cu această abordare este că valorile LDL-C sunt deseori discordante atât cu măsurătorile directe ale particulelor LDL, cât și cu ratele reale de progresie a aterosclerozei.
Măsurătorile directe ale LDL sunt disponibile publicului larg, și relevă mai bine problemele individuale, dar sunt mai rar efectuate din cauza costurilor mai mari și disponibilității reduse (spre exemplu, în Statele Unite doar câteva laboratoare oferă astfel de analize). În 2008, Asociația Americană de Diabet (ADA) și Colegiul American de Cardiologie (ACC) au recunoscut măsurarea directă a particulelor LDL prin RMN ca fiind superioară pentru evaluarea riscului individual de evenimente cardiovasculare. John D. Brunzell, MD, FACP, Michael Davidson, MD, FACC, Curt D. Furberg, MD, PhD, Ronald B. Goldberg, MD, Barbara V. Howard, PhD, James H. Stein, MD, FACC, FACP and Joseph L. Witztum, MD Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk, J Am Coll Cardiol, 2008; 51:1512-1524.
Profilul LDL prin formula Friedewald În clinică, măsurătorile indirecte ale concentrației lipidelor sunt cele mai folosite nu datorită acurateții rezultatelor la nivel individual, ci datorită costurilor mai mici și disponibilității pe scară largă.
Profilul lipidic nu măsoară direct nivelul LDL, ci îl estimează folosind ecuația Friedewald. Pentru aceasta, este nevoie a se determina mai înainte colesterolul total, colesterolul HDL și trigliceridele plasmatice. Apoi se aplică următoarea formulă:
unde: L este colesterol LDL; H este colesterol HDL; C este colesterol total; T sunt trigliceridele; Iar k este o constantă determinată empiric, care ia valoarea 0,20 dacă cantitățile sunt măsurate în mg/dl, respectiv 0,455 dacă cantitățile sunt măsurate în mmol/l.
Există limitări ale acestei metode, în special faptul că probele trebuie obținute după 12-14 ore în care pacientul nu a mâncat, sau că LDL-C nu poate fi calculat dacă trigliceridele plasmatice depășesc 4,52 mmol/L sânge (400 mg/dL). Chiar și la niveluri ale trigliceridelor de 2,5-4,5 mmol/L, această formulă este considerată inexactă. Cu timpul, s-au propus îmbunătățiri ale formulei de mai sus, ce se bazează pe parametrii obținuți pe baza datelor empirice, cu ajutorul regresiei.
Estimarea indirectă a LDL nu oferă informații privind concentrația particulelor de LDL, deoarece procentul diferitelor molecule de grăsime (colesterol) în particulele LDL variază semnificativ. Totuși, studiile au arătat că concentrația particulelor LDL și, într-o măsură mai mică, dimensiunea acestora, sunt corelate mai puternic cu rezultatul clinic individual (de exemplu, boli cardiovasculare) decât cantitatea de colesterol din particulele LDL, chiar dacă estimarea LDL-C este apropiată de valoarea reală. Cu alte cuvinte, concentrația de colesterol LDL poate fi scăzută, dar numărul de particule LDL să fie ridicat, fapt ce crește riscul bolilor cardiovasculare. Analog, concentrația de colesterol LDL poate fi mare, dar numărul de particule LDL să fie scăzut, fapt ce scade riscul bolilor cardiovasculare (față de aserțiunea ce s-a face doar pe baza LDL-c).
Limitele normale ale LDL În SUA, Asociația Americană a Inimii, Institutul Național de Sănătate și Programul Educațional Național pentru Colesterol oferă un set de linii directoare pentru nivelurile de colesterol LDL a jeun (i.e. măsurat pe nemâncate), și riscurile corespunzătoare ale bolilor de inimă. Începând cu anul 2005, aceste linii directoare sunt: