Интегральный мембранный белок NKG2-D II типа (NKG2-D type II integral membrane protein; CD314) — трансмембранный белок семейства CD94/NKG2 рецепторов лектина типа С, продукт гена человека KLRK1, локализованного NK-генном комплексе на 6-й хромосоме у мыши и 12-й хромосоме у человека. У человека белок экспрессирован на естественных киллерах, γδ-T-лимфоцитах и CD8+ αβ T-клетках и активированных макрофагах. NKG2D является рецептором к самоиндуцированным белкам-антигенам семейств MIC и RAET1/ULBP, которые появляются на поверхности клеток, находящихся в стрессовом состоянии, злокачественных клеток и инфицированных клеток.
Структура У человека рецепторный комплекс NKG2D представляет собой гексамерную структуру. NKG2D сам по себе образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда. Каждый мономер NKG2D связан с адаптерным сигнальным димерным белком DAP10 за счёт электростатических взаимодействий между положительно-заряженным остатком аргинина на рецепторе и отрицательно-заряженными остатками аспарагиновой кислоты трансмембранного фрагмента адаптерного белка. После связывания лиганда адаптерный белок DAP10 переносит сигнал за счёт рекрутирования субъединицы p85 PI3K и комплекса Grb2-Vav1, которые заппускают дальнейший перенос сигнала.
У мыши за счёт альтернативного сплайсинга образуется две изоформы NKG2D: длинная NKG2D-L и короткая NKG2D-S. Длинная изоформа NKG2D-L подобно белку человека связывает DAP10, а короткая изоформа два адаптерные белка DAP10 и DAP12.. При этом DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2-Vav1, а DAP12, имеющий активирующий ITAM-мотив, активирует сигнальные пути тирозаинкиназ Syk и Zap70.
Лиганды NKG2D Лигандами NKG2D являются самоиндуцирующие белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют в крайне низком уровне на поверхности нормальных клеток, но экспрессируются на поверхности инфицированных, трансформированных, сенильных и стрессированных клеток. Их экспрессия может регулироваться на различных уровнях несколькими стрессовыми сигнальными путями. Один из наиболее важных таких механизмов — ответ на поврежденную ДНК. Генотоксический стресс, задержка репликации ДНК, плохорегулируемая клеточная пролиферация при онкогенезе, вирусная репликация или некоторые вирусные продукты активируют киназы ATM и ATR. Эти киназы активизируют ответ на повреждение ДНК, который участвует в повышении уровня экспрессии лигандов NKG2D. Таким образом, ответ на повреждение ДНК регулирует врождённый иммунный ответ на наличие потенциально опасных клеток.
Все лиганды NKG2D являются гомологичными молекулами MHC класса I и относятся к двым семействам: MIC и RAET1/ULBP.
Лиганды семейства MIC Гены семейства MIC расположены в главном комплексе гистосовместимости (MHC) и включают 8 членов (от MICA до MICG), из которых только MICA и MICB образуют функциональные транскирты. Белки этого семейства присутствуют только у человека и отсутствуют у мыши.
Лиганды семейства RAET1/ULBP Среди известных членов семейства генов RAET1/ULBP у человека 6 генов кодируют функциональные белки: RAET1E/ULBP4, RAET1G/ULBP5, RAET1H/ULBP2, RAET1/ULBP1, RAET1L/ULBP6, RAET1N/ULBP3. У мыши ортологи семейства RAET1/ULBP делятся на 3 подсемейства: Rae-1, H60 и MULT-1.
Функции NKG2D является основным распознающим рецептором, отвечающим за детекцию и элиминирование трансформированных и инфицированных клеток, так как лиганды этого рецептора индуцируются в результате инфекции или геномного стресса, такого как онкогенез. У естественных киллеров NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызвать цитотоксическую реакцию иммунных клеток. На поверхности CD8+ T-клеток рецептор NKG2D обеспечивает костимулирующий сигнал, который активирует клетки.
Роль при вирусной инфекции Вирусы являются внутриклеточными патогенами и могут вызывать экспрессию стрессовых лигандов NKG2D. Поскольку NKG2D — важный иммунный фактор в антивирусном контроле, последние вырабатывают адаптивные механизмы, чтобы избежать его. Так, цитомегаловирус содержит ген белка UL16, который связывает лиганды NKG2D ULBP1, ULBP2 (отсюда и название последних) и MICB и, таким образом, предотвращает появление этих лигандов на поверхности заражённой клетки.
Роль в контроле онкогенеза Поскольку раковые клетки находятся в стрессовом состоянии, у них экспрессируются лиганды NKG2D, что вызывает их чувствительность к лизису естественными киллерами. Таким образом, только раковые клетки, которые способны избежать этого могут размножаться.
Роль в очистке от стареющих клеток При клеточном старении в результате ответа на повреждение ДНК клетки экспрессируют лиганды NKG2D, что способствует их лизису, опосредованному естественными киллерами за счёт гранулярного экзоцитозаSagiv, A., Burton, D.G.A,. Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. and Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells AgingSagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Granule exocytosis mediates immune surveillance of senescent cells Oncogene, 32, 1971—197, doi:10.1038/onc.2012.206.
Примечания
Категория:Кластеры дифференцировки Категория:Рецепторы клеток иммунной системы