Перегруппировка Фриса (реакция Фриса) — именная химическая реакция, превращение сложных эфиров фенолов в 2- и 4-ацилфенолы (фенолы с ацильными остатками в бензольном кольце) под действием катализатора, в роли которого используются кислоты Льюиса, и при повышенной температуре. В совокупности с этерификацией фенолов может рассматриваться как их непрямое ацилирование. Эфиры алифатических кислот вступают в реакцию легче, чем эфиры ароматических. Перегруппировка открыта немецким химиком в 1908 году.

Механизм Многочисленные исследования перегруппировки Фриса ещё не дали окончательного ответа на вопрос о подлинном механизме данной реакции. На данный момент довольно тяжело предложить такой механизм, который смог бы удовлетворить всем известным о перегруппировке Фриса фактам. Сегодня, однако, многие исследовали сходятся во мнении, что началом реакции служит хелатирование сложного эфира фенола солью металла, к примеру хлоридом алюминия, или иным катализатором. Затем металлосодержащий заместитель мигрирует к фенольному атому кислорода, связь C—O разрывается и генерируется ион ацилия с формулой COR+, представляющий собой кинетически независимую частицу, вместе с фенолятом алюминия, если в качестве катализатора выбран хлорид этого металла.

После этого фенолят алюминия подвергается электрофильной атаке со стороны иона ацилия. Атака приходится либо в орто-, либо в пара-положение бензольного кольца, причём принципиальных отличий между этими направлениями атаки нет. Сначала образуется аддукт, передавая положительный заряд бензольному кольцу, после чего получившееся соединение отщепляет протон водорода, как наиболее легко уходящую частицу. Конечной стадией перегруппировки является реакция с водой, в результате чего уходит металлосодержащий заместитель и образуется конечный продукт.

|- align = "left" | || Атака в орто-положение |- align = "left" | || Атака в пара-положение

Атака иона ацилия именно в орто- и пара-положения бензольного кольца объясняется возрастанием электронной плотности в этих положениях, что облегчает электрофильное действие катиона.

По другим источникам, при образовании орто-изомера вообще не происходит отделения иона ацилия; он может просто переместиться внутри молекулы в положение с более повышенной электронной плотностью, которым и является орто-положение.

Стоит отметить, что условия, создаваемые для проведения классической перегруппировки Фриса, подходят для циклизации некоторых соединений, образующихся в данной реакции в качестве продуктов. Этот факт активно используется в органическом синтезе. К примеру, перегруппировка Фриса, проведённая с фениловыми эфирами некоторых α,β-ненасыщенных кислот, даёт продукт, содержащий в своём составе 2 цикла. Промежуточно образуется о-оксиненасыщенный кетон, который можно выделить и циклизовать в других условиях, однако на практике циклизация нередко проводится прямо в реакционной смеси. К примеру, реакция образования хроманона:

Реакция Фриса с полициклическими аренами Перегруппировка Фриса применима не только для сложных эфиров фенола. Ей могут также подвергаться производные различных полициклических аренов, к примеру, нафтолы. Так, из сложных эфиров α-нафтола могут образовываться 4-ацилнафтолы при низкой температуре. При этом чем больше молярная масса ацильной группы, тем меньше скорость образования продукта. Данный факт существенно ограничивает препаративную ценность проведения реакции Фриса с эфирами нафтолов.

При увеличении температуры наряду с 4-ацилнафтолами также образуются и другие производные нафтолов — 2-ацилнафтолы и 2,4-ацилнафтолы. К примеру, из уксусного эфира β-нафтола образуются 1-ацетил-2-нафтол с выходом 33—40 % и 6-ацетил-2-нафтол с выходом 5 %:

В ряду фенантренов применение реакции Фриса не оправдано ввиду отсутствия каких-либо преимуществ по сравнению с прямым ацилированием по Фриделю—Крафтсу. Более того, в ряду случаев перегруппировка Фриса приводит к получению трудноразделимых или неразделимых смесей, к примеру, смеси 2-ацетокси- и 3-ацетоксифенантрена. Выходы продуктов при применении реакции Фриса в фенантреновом ряду либо ниже, либо такие же, как при ацилировании по Фриделю—Крафтсу.

Реакция Фриса протекает и со сложными эфирами оксикумаринов, производными кумаринов, приводя к образованию орто-оксикетонов. Обычно перегруппировка с данными веществами протекает гладко, хотя есть исключительные вещества, проведение реакции Фриса с которыми безрезультативно. В органическом синтезе активно используется способ получения 2-ацилрезорцинов, основанный на реакции Фриса с ацильными производными 4-метил-7-оксикумарина, которые синтезируют из резорцина и ацетоуксусного эфира.

Условия проведения

Растворители В качестве растворителя обычно используется нитробензол, , сероуглерод или хлорбензол. В конце реакции нитробензол или тетрахлорэтан удаляют путём перегонки с паром. Возможно проведение перегруппировки и в отсутствие катализатора, например, в случае, если требуются жёсткие условия проведения процесса, например, высокая температура, однако при этом оказывается невозможным снизить температуру реакции.

Растворитель способен влиять на соотношение орто- и пара-изомеров среди продуктов реакции. Так, было установлено, что при перегруппировке фенилового эфира каприловой кислоты при температуре 70 °C в среде нитробензола выход пара-оксикетона составил 71 %, а в случае применение тетрахлорэтана в качестве растворителя выход данного продукта снизился до 63 %.

Катализаторы Применяемые для реакции Фриса катализаторы разнообразны. Часто используют хлориды алюминия, олова(IV), титана (IV), цинка, а также вещества, не содержащие в своём составе ионы металлов: п-толуолсульфокислота, фтороводород, фторид бора(III), полифосфорная кислота, трифторметансульфокислота. В качестве катализатора используется и оксид фосфора(V), однако в его присутствии перегруппировка происходит исключительно в пара-положение бензольного кольца. Катализаторы могут напрямую влиять на соотношение орто- и пара-изомеров в продукте. К примеру, при использовании полифосфорной кислоты выход продукта составляет схожее с хлоридом алюминия значение, однако в этом случае наблюдается преимущественное образование пара-изомера.

Как правило, катализатор берут в количестве моль, равному количеству моль исходного соединения. Однако в случае с трифторметансульфокислотой могут потребоваться лишь её следовые количества, при этом эффективность данного катализатора остаётся высокой. Количество необходимого катализатора зависит и от специфики исходного вещества. К примеру, при перегруппировке уксусного эфира гваякола необходимо на 1 моль сложного эфира брать 2 моля хлорида алюминия. Предполагается, что в данном случае 1 моль катализатора расходуется на образование комплекса с алкоксильной группой.

Количество используемого катализатора может влиять на выход того или иного изомера. К примеру, в случае перегруппировки фенилового эфира каприловой кислоты при использовании 1 моля хлорида алюминия выход пара-оксикетона составляет 45 %, орто-оксикетона — 33,5 %, а при использовании 2 моль хлорида алюминия выходы продуктов изменяются и составляют 63 % и 30 % соответственно. Стоит, однако, отметить, что увеличение выхода пара-изомера в данном случае достигается не за счёт выхода орто-изомера, а за счёт непрореагировавшей части исходного сложного эфира. В случае с другими катализаторами, к примеру, с хлоридами железа или титана, увеличение количества катализатора приводит к образованию большего количества орто-оксикетона за счёт пара-изомера, что является полной противоположностью использования хлорида алюминия.

Температура Реакция проводится при различных температурах, в зависимости от необходимости получения того или иного изомера. Как правило, при более низких температурах — не выше, чем 60 °C, преимущественно образуется пара-изомер, а при более высоких температурах — орто-изомер, то есть наблюдается обратный температурный эффект относительно ацилирования по Фриделю—Крафтсу. Это связано с тем, что образование орто-изомера может быть более термодинамически предпочтительно за счёт стабилизации орто-ацилфенолов внутримолекулярной водородной связью и/или реакция образования этого изомера, в отличие от пара-изомера, может быть необратимой. Точные температуры зависят от изначального вещества. К примеру, в случае с мета-крезилацетатом температура 25 °C наиболее приемлема для получения 2-метил-4-оксиацетофенона, а при 160 °C преимущественно образуется уже другой изомер — 4-метил-2-оксиацетофенон.

Исследования перегруппировки Фриса выявили непосредственную связь между используемым катализатором и соотношением орто- и пара-продуктов. К примеру, хлорид титана(IV) в случае отсутствия растворителя катализирует в основном образование орто-изомера, а фторид бора(III) и хлорид сурьмы(V) в растворе нитрометана преимущественно катализируют образование пара-продукта. Также, на соотношение изомеров могут влиять и электронодонорные заместители в феноле или электроноакцепторные в ацильной группе, которые способствуют образованию орто-изомера.

Исходные вещества Выход продукта, а также соотношение изомеров зависят ещё и от исходных веществ. К примеру, ацетаты перегруппировываются легче, чем бензоаты. Этот факт подтверждается экспериментальными данными, согласно которым при нагревании смеси фенилацетата с бензойной кислотой в течение 1 часа при температуре 90 °C основным продуктом реакции является бензоат пара-оксиацетофенона — его выход равен 21 %, и ацетат пара-оксибензофенона с выходом 3 %; а из смеси фенилового эфира бензойной кислоты и уксусной кислоты в качестве основного продукта получен только бензоат пара-оксиацетофенона, его выход составил 21 %. В обоих случаях предпочтение отдавалось перегруппировке ацетата, нежели бензоата.

Существенное влияние на выход продукта и соотношение пара- и орто-изомеров оказывает кислота, которая образует сложный эфир с фенолом. К примеру, в ряду жирных кислот наибольший выход при перегруппировке Фриса наблюдается у пропионовой кислоты. +Продукты перегруппировки Фриса в присутствии полифосфорной кислотыРеакции проводились в сравнимых условиях: 10-20 минут при 100 °C.Кислота, образующая сложный эфир с феноломВыход продукта, %Выход 2-ацилфенолаВыход 4-ацилфенолаУксусная кислота2053Пропионовая кислота1361Масляная кислота1345Валериановая кислота640Капроновая кислота236β-Фенилпропионовая кислота110Фенилуксусная кислота16Бензойная кислота16 Таким образом, скорость реакции Фриса напрямую зависит от ацильных остатков, и данная зависимость может быть выражена в виде ряда, где скорость процесса уменьшается в последовательности:

CnH2n+1CO (n = 1—5) > C6H5CH2CO > C6H5CH2CH2CO > C6H5CH=CHCO > C6H5CO

Если в качестве кислоты, образующей эфир с фенолом, используется замещённая бензойная кислота, то выход продукта и соотношение изомеров напрямую зависят от заместителей в её бензольном кольце. К примеру, метоксильные и метильные группы в орто- и пара-положении способствуют хорошему выходу продукта, а если они же находятся в мета-положении, то уже не оказывают большого влияния на ход реакции; галогены и нитрогруппа в любых положениях затрудняют реакцию. +Продукты перегруппировки Фриса в присутствии полифосфорной кислотыРеакции проводились в сравнимых условиях: 20 минут при 100 °C.Заместитель в бензойной кислотео-NO2о-Clо-CH3о-OHо-OCH3м-NO2м-Clм-CH3м-OHм-OCH3п-NO2п-Clп-CH3п-OHп-OCH3Выход 4-ацилфенола, %0,11347261151975715 -162447 Существенное влияние на ход реакции Фриса играет также строение фенильного остатка. Так, положение алкильной группы в бензольном кольце определяет характер получаемых продуктов. К примеру, из сложных эфиров пара-крезола образуются только орто-оксикетоны, а из сложных эфиров орто-крезола преимущественно пара-оксикетоны.

Методика проведения