Лепти́н (от — тонкий) — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен, который преимущественно вырабатывается жировыми клетками и энтероцитами в тонкой кишке. Гормон подавляет чувство голода, что, в свою очередь, уменьшает накопление жира в адипоцитах. Кодируется геном LEP, который расположен у человека в хромосоме 7. Лептин человека представляет собой белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислот.
Гормон действует на клеточные рецепторы в дугообразном и вентромедиальном ядрах, а также на другие части гипоталамуса и дофаминергические нейроны вентральной области покрышки, следовательно, опосредуя питание. Хотя регуляция запасов жирового обмена считается основной функцией лептина, он также играет роль в других физиологических процессах, о чем свидетельствуют наличие множества мест его синтеза, помимо жировых клеток, и наличие рецепторов лептина у клеток многих типов, помимо клеток гипоталамуса. Многие из этих дополнительных функций ещё предстоит полностью определить. При ожирении происходит снижение чувствительности к лептину (аналогично резистентности к инсулину при диабете 2 типа), что приводит к неспособности определять чувство сытости, несмотря на большие запасы энергии и высокий уровень лептина.
Эффекты Преимущественно лептин, «гормон расхода энергии», вырабатывается жировыми клетками и, таким образом, считается специфичным для адипоцитов. В контексте его эффектов слова краткого описания «прямой», «центральный» и «первичный» не используются взаимозаменяемо. Определения «центральный» и «периферический» относится к гипоталамической части мозга и негипоталамическим местом действия гормона; «прямое» или «непрямое» определяется тем, есть ли посредник в механизме действия лептина; а «первичный» и «вторичный» — это произвольное описание конкретной функции гормона.
Место действия Лептин действует непосредственно на лептиновые рецепторы на клеточной мембране различных типов клеток в организме человека в частности и у позвоночных в целом. Рецептор лептина обнаружен во многих типах клеток. Это однотрансмембранный домен цитокинового рецептора I типа, особый класс цитокиновых рецепторов. Кроме того, лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами энергии, косвенно опосредуя эффекты: инсулина, глюкагона, инсулиноподобного фактора роста, гормона роста, глюкокортикоидов, цитокинов и метаболитов.
Механизм действия Центральный механизм действия специфического для жировых клеток гормона лептина осуществляется через гипоталамус, часть головного мозга, входящая в состав центральной нервной системы. Негипоталамические мишени лептина называются периферическими мишенями. Существует различная относительная важность центральных и периферических взаимодействий лептина при различных физиологических состояниях и различиях между видами.
Функция Первичная функция гормона лептина заключается в регуляции массы жировой ткани через опосредованное центральным гипоталамусом влияние на чувство голода, использование энергии, физическую активность и энергетический баланс. Вне головного мозга вторичными функциями лептина являются: модуляция расхода энергии, модуляция между метаболизмом плода и матери, а также пермиссивным фактором в период полового созревания, активатором иммунных клеток, активатором бета-клеток поджелудочной железы и факторов роста.
Центральная нервная система У позвоночных нервная система состоит из двух основных частей: центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС). Основное действие лептина осуществляется в гипоталамусе, части центральной нервной системы. Рецепторы лептина экспрессируются не только в гипоталамусе, но и в других областях мозга, особенно в гиппокампе. Таким образом, некоторые лептиновые рецепторы в головном мозге классифицируются как центральные (гипоталамические) и периферические (негипоталамические).
Лептин воздействует на центральную нервную систему следующим образом: В 2006 году было показано, что дефицит лептина приводит к изменению активности нейронов и структуре белков в головном мозге мозга у мышей с ожирением; все изменения могут быть устранены инъекцией лептина. в 2019 году в экспериментах на животных было показано, что инъекции лептина улучшают показатели обучения и памяти . в 1997 году показано, что низкий уровень циркулирующего лептина в плазме крови людей связан с когнитивными изменениями, связанными с анорексией, депрессией и болезнью Альцгеймера. опубликованные в 2010 году исследования на трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, показали, что хроническое введение лептина может снизить выраженность патологии головного мозга и улучшить когнитивные функции за счет снижения b-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка— двух признаков патологии Альцгеймера.
Как правило, считается, что лептин проникает в мозг в сосудистом сплетении, где интенсивная экспрессия формы молекулы рецептора лептина может действовать как транспортный механизм.
Повышенный уровень мелатонина вызывает снижение уровня лептина. Мелатонин также повышает уровень лептина в присутствии инсулина, вызывая, таким образом, снижение аппетита во время сна. Частичное недосыпание также связано со снижением уровня лептина.
По данным 2010 года, мыши с диабетом 1 типа, получавшие лептин или лептин плюс инсулин, по сравнению с одним инсулином, имели лучшие метаболические профили: уровень сахара в крови не колебался так сильно; уровень холестерина снизился; образуется меньше жира.
Гипоталамус В латеральном гипоталамусе лептин подавляет чувство голода, противодействуя действию нейропептида Y (стимулятора голода, секретируемого клетками кишечника и гипоталамуса) и противодействуя действию анандамида, ещё одного сильнодействующего стимулятора голода, который связывается с теми же рецепторами, что и ТГК.
В медиальном гипоталамусе лептин стимулирует чувство насыщения, стимулируя синтез α-MSH, подавляющего чувство голода.
Подавление аппетита носит долгосрочный характер, в отличие от быстрого подавления голода холецистокинином (ХЦК) и более медленного подавления голода между приёмами пищи, опосредованного PYY3-36. Отсутствие лептина (или его рецептора) приводит к неконтролируемому голоду и, как следствие, к ожирению. Голодание или соблюдение очень низкокалорийной диеты снижает уровень лептина. Уровни лептина изменяются сильнее при снижении потребления пищи, чем при увеличении. Динамика лептина из-за резкого изменения энергетического баланса может быть связана с аппетитом и, в конечном итоге, с потреблением пищи, а не с запасами жира.
Лептин контролирует потребление пищи и расход энергии, воздействуя на рецепторы в медиобазальном гипоталамусе.
Лептин связывается с нейронами нейропептида Y (NPY) в аркуатном ядре таким образом, что снижает активность этих нейронов. Лептин сигнализирует гипоталамусу, стимулируя возникновение чувства сытости. Такие сигналы лептина могут помочь людям сопротивляться искушению употреблять продукты с высоким содержанием калорий.
Активация рецептора лептина ингибирует нейропептид Y и пептид AgRP, и активирует α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH). Нейроны NPY являются ключевым элементом регуляции чувства голода; небольшие дозы NPY, введённые в мозг экспериментальных животных, стимулируют потребление пищи, а избирательное разрушение нейронов NPY у мышей вызывает у них анорексию. И наоборот, α-MSH является важным медиатором чувства сытости, а различия в гене рецептора α-MSH связаны с ожирением у людей.
Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra-Ob-Rf или LepRa-LepRf), которые, в свою очередь, кодируются одним геном LEPR. Ob-Rb является единственной изоформой рецептора, которая может передавать внутриклеточный сигнал через пути передачи сигнала JAK-STAT и MAPK и присутствует в ядрах гипоталамуса.
Как только лептин связывается с рецептором Ob-Rb, он активирует stat3, который фосфорилируется и перемещается в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов, одним из основных эффектов является подавление экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за усиление чувства голода. Было показано, что в ответ на лептин, рецепторные нейроны реконструируют себя, изменяя количество и типы синапсов, которые на них воздействуют.
Сердечно-сосудистая система Роль лептина/лептиновых рецепторов в модуляции активности Т-клеток и врождённой иммунной системы была показана в экспериментах на мышах. Он модулирует иммунный ответ на атеросклероз, предрасполагающим фактором которого является ожирение, и является смягчающим фактором.
Экзогенный лептин может способствовать ангиогенезу за счёт увеличения уровня сосудистого эндотелиального фактора роста.
Гиперлептинемия, вызванная инфузией или переносом аденовирусного гена, снижает артериальное давление у крыс.
Было показано, что микроинъекции лептина в ядро одиночного пути (NTS) вызывают симпато-стимулирующие реакции и потенцируют сердечно-сосудистые реакции на активацию хеморефлекса.
Легкие плода В легких плода лептин индуцируется в альвеолярных интерстициальных фибробластах («липофибробластах») под действием гормона PTHrP, секретируемого формирующимся альвеолярным эпителием (энтодермой) при умеренном растяжении. Лептин из мезенхимы, в свою очередь, действует обратно на эпителий через рецептор лептина, находящийся в альвеолярных пневмоцитах II типа, и индуцирует экспрессию сурфактанта, что является одной из основных функций этих пневмоцитов II типа. У пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, обнаружены более высокие уровни лептин и более низкое соотношение адипонектина/лептин.
Репродуктивная система
Овуляторный цикл У мышей и в меньшей степени у людей лептин необходим для мужской и женской фертильности. Овуляторные циклы у женщин связаны с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от того, теряет или набирает вес женщина) и уровнем энергии (сколько энергии потребляется и расходуется) в гораздо большей степени, чем энергетическим статусом. Когда энергетический баланс резко отрицателен (это означает, что женщина голодает) или поток энергии очень высок (это означает, что женщина тренируется на экстремальных уровнях, но при этом потребляет достаточно калорий), цикл яичников останавливается, и у женщин прекращаются менструации. Энергетический статус влияет на менструацию только в том случае, если у женщины очень низкий процент жира в организме. Уровни лептина за пределами идеального диапазона могут отрицательно сказаться на качестве яйцеклеток и результатах экстракорпорального оплодотворения. Лептин участвует в репродукции путем стимуляции гонадолиберина гипоталамуса.
Беременность Плацента вырабатывает лептин. Уровень лептина повышается во время беременности и падает после родов. Лептин также экспрессируется в оболочках плода и ткани матки. Сокращения матки ингибируются лептином. Лептин играет роль в гиперемезисе беременных (тяжелая утренняя тошнота беременных), в синдроме поликистозных яичников, а гипоталамический лептин участвует в росте костей у мышей.
Лактация Иммунореактивный лептин был обнаружен в грудном молоке человека; а лептин из материнского молока был обнаружен в крови грудных детенышей животных.
Половая зрелость Лептин вместе с KISS-пептидом контролируют начало полового созревания. Высокий уровень лептина, который обычно наблюдается у женщин с ожирением, может запускать нейроэндокринный каскад, приводящий к раннему менархе. В конечном итоге это может привести к более низкому росту, поскольку секреция эстрогена начинается во время менархе и вызывает раннее закрытие эпифизов.
Опорно-двигательная система Роль лептина в регуляции костной массы была определена в 2000 году. Лептин может оказывать значительное влияние на метаболизм костной ткани посредством прямой передачи сигналов из головного мозга. Гормон уменьшает губчатую часть кости, но увеличивает кортикальную. Эта «корково-губчатая дихотомия» может представлять собой механизм увеличения размера кости и, следовательно, её сопротивления, чтобы справиться с нагрузкой при увеличении массы тела.