Таргетированная доставка лекарственного препарата иначе адресная доставка лекарственного препарата; направленный транспорт лекарственных веществ (), — это метод доставки лекарственных препаратов пациенту таким образом, чтобы увеличить концентрацию лекарства в определённых ассоциированных с терапевтической мишенью клетках или тканях по сравнению с остальными. Этот способ доставки во многом основывается на наномедицине, которая предполагает использование доставки лекарств с помощью наночастиц для преодоления недостатков традиционной доставки лекарств. Такие наночастицы формируют коньюгированный препарат и специфически накапливаются в органах, тканях, или клетках, содержащих паталогические мишени, минимизируя взаимодействие со здоровыми тканями. Цель таргетной системы доставки лекарств — обеспечить пролонгированное, локализованное и целенаправленное взаимодействие препарата с поражённой тканью, защищая его от разрушения. Традиционная система доставки лекарств основана на абсорбции препарата через биологическую мембрану, тогда как система таргетированного высвобождения доставляет препарат в заранее определённой лекарственной форме. Преимущества системы таргетированного высвобождения включают: снижение частоты приёма доз пациентом, более равномерное действие препарата, уменьшение побочных эффектов и снижение колебаний уровня препарата в крови. Однако недостатками этой системы являются высокая стоимость, затрудняющая массовое производство, и меньшая возможность корректировки дозировок. Системы таргетной доставки лекарств изначально разрабатывались для оптимизации регенеративных технологий. Эта система основана на методе, который обеспечивает доставку определённого количества терапевтического агента в течение длительного времени в целевую поражённую область внутри организма. Это помогает поддерживать необходимый уровень препарата в плазме и тканях организма, предотвращая повреждение здоровых тканей лекарственным средством. Система доставки лекарств является высокоинтегрированной и требует взаимодействия специалистов из различных дисциплин, таких как химики, биологи и инженеры, чтобы добиться её оптимизации.
Предыстория В традиционных системах доставки лекарств, таких как пероральный приём или внутрисосудистая инъекция, препарат распределяется по всему телу через системное кровообращение. Для большинства терапевтических агентов лишь небольшая часть лекарства достигает целевого органа, как, например, в химиотерапии, где примерно 99% введённых препаратов не достигают опухолевого участка.Trafton, A. Tumors Targeted Using Tiny Gold Particles. MIT Tech Talk. 2009, 53, 4–4. Таргетная доставка лекарств стремится концентрировать препарат в нужных тканях, одновременно снижая относительную концентрацию лекарства в остальных тканях. Например, за счёт избежания защитных механизмов организма и подавления неспецифического распределения в печени и селезёнке, система может доставить лекарство к целевому участку в более высоких концентрациях. Считается, что таргетная доставка улучшает эффективность и снижает побочные эффекты.
При реализации системы таргетного высвобождения необходимо учитывать следующие критерии её разработки: свойства препарата, побочные эффекты, путь доставки лекарства, целевую мишень таргетирования и заболевание. Повышение эффективности новых методов лечения требует контролируемой микроокружающей среды, что достигается только при использовании терапевтических агентов, побочные эффекты которых можно избежать благодаря таргетной доставке лекарств. Достижения в области таргетной доставки лекарств в сердечные ткани станут важным элементом для их регенерации.
Существуют два вида таргетной доставки лекарств: активная таргетная доставка, например некоторые препараты на основе антител, и пассивная таргетная доставка, такая как эффект повышенной проницаемости и задержки (EPR-эффект).
Методы таргетирования Способность наночастиц концентрироваться исключительно в зонах поражённых тканей достигается с использованием одного (пассивного или активного) или обоих методов таргетирования.
Пассивное таргетирование Пассивное таргетирование достигается путём включения терапевтического агента в макромолекулу или наночастицу, которая пассивно достигает целевого органа. Успех препарата при пассивном таргетировании напрямую зависит от времени циркуляции.Sagnella, S.; Drummond, C. Drug Delivery: A Nanomedicine Approach. Australian Biochemist. [Online] 2012, 43, 5–8, 20. The Australian Society for Biochemistry and Molecular Biology. Для этого наночастица должна иметь специальное покрытие. Для покрытия могут использоваться различные вещества, одним из которых является полиэтиленгликоль (PEG). Добавление PEG к поверхности наночастицы делает её гидрофильной, позволяя молекулам воды связываться с кислородными молекулами на PEG посредством водородных связей. В результате образуется слой гидратации вокруг наночастицы, который делает вещество антифагоцитарным. Частицы приобретают это свойство благодаря гидрофобным взаимодействиям, характерным для ретикулоэндотелиальной системы (RES). Таким образом, наночастица с загруженным препаратом может оставаться в кровообращении в течение более длительного времени.Vlerken, L. E. V.; Vyas, T. K.; Amiji, M. M. Poly(Ethylene Glycol)-Modified Nanocarriers for Tumor-Targeted and Intracellular Delivery. Pharm. Res. 2007, 24, 1405–1414. Для эффективной работы этого механизма пассивного таргетирования наночастицы размером от 10 до 100 нанометров, как было установлено, должны продолжительное время циркулировать в системном кровотоке.Gullotti, E.; Yeo, Y. Extracellularly Activated Nanocarriers: A New Paradigm of Tumor Targeted Drug Delivery. Mol. Pharm., [Online] 2009, 6, 1041-1051. ACS Publications.
Активное таргетирование Активное таргетирование наночастиц, несущих лекарственный препарат, усиливает эффекты пассивного таргетирования, делая наночастицы более специфичными к целевой мишени таргетирования. Существует несколько способов реализации активного таргетирования. Один из методов активного таргетирования заключается в изучении природы рецептора на клетке, для которой предназначен препарат. Исследователи могут использовать клеточно-специфичные лиганды, которые позволяют наночастицам связываться исключительно с клетками, имеющими комплементарные рецепторы. Этот метод активного таргетирования оказался успешным при использовании трансферрина в качестве клеточно-специфичного лиганда.Galvin, P.; Thompson, D.; Ryan, K. B.; Mccarthy, A.; Moore, A. C.; Burke, C. S.; Dyson, M.; Maccraith, B. D.; Gun’Ko, Y. K.; Byrne, M. T.; Volkov, Y.; Keely, C.; Keehan, E.; Howe, M.; Duffy, C.; Macloughlin, R. Nanoparticle-Based Drug Delivery: Case Studies for Cancer and Cardiovascular Applications. Cell. Mol. Life Sci. [Online] 2011, 69, 389–404. Трансферрин был конъюгирован с наночастицей для таргетирования опухолевых клеток, обладающих механизмами трансферрин-рецептор-опосредованного эндоцитоза на своей мембране. Этот способ таргетирования увеличивал поглощение по сравнению с неконъюгированными наночастицами. Ещё одним клеточно-специфичным лигандом является RGD-мотив, который связывается с интегрином αvβ3.. Этот интегрин экспрессируется в повышенных количествах в опухолевых и активированных эндотелиальных клетках. Конъюгация RGD-мотива с наночастицами, нагруженными химиотерапевтическими препаратами, продемонстрировала увеличение поглощения раковыми клетками in vitro и повышение терапевтической эффективности in vivo.
Активное таргетирование также может быть достигнуто с использованием магнитолипосом, которые обычно служат контрастным агентом в магнитно-резонансной томографии. Таким образом, модифицировав эти липосомы с желаемым препаратом для доставки в определённую область тела, магнитное позиционирование может способствовать этому процессу.
Более того, наночастица может обладать способностью активироваться с помощью триггера, специфичного для целевого участка, например, при использовании материалов, чувствительных к pH. В большинстве тканей наблюдается стабильный нейтральный pH. Однако некоторые ткани, клетки, или органеллы имеют более низкий физиологический pH, что может использоваться таргентированными наночастицами, для высвобождения препарата (при встрече с определённым уровнем pH). Другим специфическим механизмом триггера является использование редокс-потенциала. Одним из побочных эффектов для опухоли является гипоксия, которая изменяет редокс-потенциал в области опухоли. Модифицируя редокс-потенциал, который запускает высвобождение содержимого, везикулы могут быть избирательны к различным типам опухолей.
Используя как пассивное, так и активное таргетирование, наночастица, несущая лекарственный препарат, имеет значительное преимущество перед традиционным препаратом. Она способна циркулировать по всему организму в течение длительного времени, пока не будет успешно направлена к своей цели с помощью клеточно-специфических лигандов, магнитного позиционирования или материалов, чувствительных к pH. Благодаря этим преимуществам, побочные эффекты от традиционных препаратов значительно уменьшаются, поскольку наночастицы с лекарственным веществом воздействуют только на поражённые ткани.Mitra, A. K.; Kwatra, D.; Vadlapudi, A. D. Drug Delivery; Jones & Bartlett Learning: Burlington, Massachusetts, 2015. Однако возникающая область исследований, известная как нанотоксикология, вызывает опасения, что сами наночастицы могут представлять угрозу как для окружающей среды, так и для здоровья человека, вызывая собственные побочные эффекты.Jong, W. H. D.; Borm, P. J. A. Drug Delivery and Nanoparticles: Applications and Hazards. Int. J. Nanomedicine. [Online] 2008, 3, 133–149. The National Center for Biotechnology Information. Активное таргетирование также может быть достигнуто с использованием системы доставки лекарств на основе пептидов.
Средства доставки
Существует множество типов транспортных средств доставки лекарств, таких как полимерные мицеллы, липосомы, переносчики лекарств на основе липопротеинов, наночастицы, дендримеры и др. Идеальное средство доставки должно быть нетоксичным, биосовместимым, неиммуногенным, биоразлагаемым и должно избегать распознавания механизмами защиты организма.
Пептиды Клеточные поверхностные пептиды предоставляют один из способов внедрения доставки лекарства в целевую клетку. Этот метод реализуется посредством связывания пептида с рецепторами на поверхности целевой клетки, что позволяет обойти иммунные механизмы защиты, которые могли бы затруднить доставку, не причиняя вреда организму хозяина. В частности, пептиды, такие как ICAM-1, продемонстрировали значительную способность к связыванию с целевой клеткой. Этот метод показал определённую эффективность в лечении как аутоиммунных заболеваний, так и некоторых форм рака благодаря высокой аффинности связывания. Доставка, опосредованная пептидами, также перспективна благодаря низкой стоимости их создания и простоте структуры.
Липосомы
Наиболее распространенным средством для адрессной доставки лекарств в настоящее время являются липосомы. Липосомы нетоксичны, не вызывают гемолиз и не являются иммуногенными даже при многократных инъекциях; они биосовместимы и биоразлагаемы и могут быть разработаны таким образом, чтобы избегать механизмов очищения (ретикулоэндотелиальная система (РЭС), почечная очистка, химическая или ферментативная инактивация и т.д.). Липидные наноконтейнеры с покрытием из лигандов могут хранить содержимое в гидрофобной оболочке или гидрофильной внутренней части в зависимости от природы переносимого лекарства/контрастного вещества.
Ключевая проблема использования липосом in vivo — это их немедленное поглощение и очищение системой РЭС, а также их относительно низкая устойчивость in vitro. Чтобы справиться с этим, на поверхность липосом можно добавить полиэтиленгликоль (ПЭГ). Увеличение молярного процента ПЭГ на поверхности липосом до 4-10% значительно увеличивает время циркуляции in vivo с 200 до 1000 минут.