Кветиапи́н (, ) — атипичный нейролептик, применяется для лечения хронической и острой шизофрении как с продуктивной, так и с негативной симптоматикой, для лечения биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства (в сочетании с антидепрессантами) и некоторых других психических заболеваний. Кветиапин не менее эффективен в лечении продуктивной симптоматики, чем типичные нейролептики, при этом он вызывает гораздо меньше побочных эффектов (таких как, в частности, экстрапирамидные расстройства и повышение уровня пролактина). Антипсихотическая активность данного препарата сопоставима с галоперидолом.
Фармакодинамика Кветиапин оказывает антагонистические эффекты на большое число рецепторов нейромедиаторов головного мозга. Обладает сродством к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2) гистаминовым (H1) и адренергическим (Aα1 и Aα2) рецепторам; он является более сильным ингибитором 5-HT2 рецепторов в головном мозге, чем дофаминовых D1 и D2. Обладает также высоким сродством к гистаминергическим H1 и α1-адренергическим рецепторам, и более низким сродством к α2-адренорецепторам. Не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим, бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам.
Антипсихотические и редкие экстрапирамидные эффекты вещества предположительно связаны с особенной комбинацией антагонистического воздействия на рецепторы.
Сонливость при приёме кветиапина объясняется его высоким сродством к гистаминовым (H1) рецепторам. Аналогично, случаи ортостатической гипотензии во время приёма высоких доз препарата могут быть обусловлены его довольно высоким сродством к α1-адренергическим рецепторам.
Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили очень слабую каталепсию при действии кветиапина в дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует его свойство избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А10 по сравнению с нигростриатными нейронами А9 (участвующими в моторной функции). Три плацебо-контролируемых исследования, в том числе исследование с применением широкого диапазона доз кветиапина (от 75 до 750 мг в сутки), не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.
В исследовании, охватившем 302 пациента с острыми маниакальными состояниями, было показано, что кветиапин легче переносился пациентами, чем галоперидол, и при этом был более эффективен.
Кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения предотвращает рецидивы маниакальных и депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве типа I; особенно выраженно снижается риск развития эпизода депрессииPDF .
Фармакокинетика Длительность действия Клинические исследования продемонстрировали, что препарат эффективен при приёме 2 раза в сутки. Это подтверждается тем, что, по данным ПЭТ, воздействие кветиапина на 5-HT2- и D2-рецепторы длится до 12 часов.
Всасывание При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается. Приём пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч.
Распределение Кветиапин приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения кветиапина 10±4 л/кг.
Метаболизм Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени; основными путями биотрансформации являются сульфоокисление и окисление. In vitro было установлено, что основным ферментом метаболизма Кветиапина является CYP3A4. системы цитохрома P450. Основные образующиеся метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.
Кветиапин и его метаболиты являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P450 у человека только в концентрациях, в 10—50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приёма обычных эффективных доз у человека. На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение кветиапина с другими лекарственными средствами может привести к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P450.
Выведение T1/2 составляет приблизительно 7 часов. После приёма внутрь однократной дозы 14C-меченого кветиапина менее 5 % введённого количества выделяется в неизменном виде. Примерно 73 % метаболитов выводится с мочой и 21 % с калом.
Фармакокинетика кветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз и не имеет существенных половых или расовых различий.
Фармакокинетика в особых клинических случаях Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30—50 % меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин./1,73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.
Показания шизофрения (лечение и профилактика, в том числе негативных симптомов); лечение маниакального, смешанного и депрессивного эпизодов в рамках биполярного аффективного расстройства (I и II типа); профилактика эпизодов биполярного аффективного расстройства (Кветиапин XR); большое депрессивное расстройство; органические психотические расстройства.
Кветиапин может использоваться для проведения длительной противорецидивной терапии у пациентов в пожилом возрасте и у пациентов с терапевтической резистентностью.
Противопоказания Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Заболевания кроветворной системы (как на настоящий момент, так и в прошлом), сахарный диабет, нарушения функций печени и почек, гипертиреоз.
Одновременный приём с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азоловые противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.
Применение в период беременности и грудного вскармливания Исследования по безопасности и эффективности применения кветиапина у беременных женщин не проводились. Таким образом, кветиапин можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.
Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения кветиапина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.
В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, так как существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.
Побочные действия По некоторым оценкам, кветиапин является наиболее благоприятным препаратом среди атипичных антипсихотиков с точки зрения параметров безопасности. Самые частые из отмечавшихся побочных эффектов — седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть сравнительно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата..
Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших кветиапин в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приёме плацебо.
Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома во время приёма кветиапина.
Во время лечения кветиапином наблюдался незначительный подъём уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.
В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.
Кветиапин, как и некоторые другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приёмом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.
Метаболические нарушения
Кветиапину присущ значительно меньший риск клинически значимого повышения веса, чем клозапину и оланзапину (препаратам, которые тоже относятся к группе атипичных антипсихотиков), но значительно больший, чем атипичным антипсихотикам зипрасидону и арипипразолу. Через год терапии этим препаратом прибавка в весе в среднем составляет 2,2 кг.
Увеличение веса при приёме нейролептиков тесно сопряжено с гипергликемией, резистентностью к инсулину и с развитием сахарного диабета. Наряду с клозапином и оланзапином кветиапин наиболее часто по сравнению с другими антипсихотиками вызывает сахарный диабет.
Кроме сахарного диабета, последствия ожирения, вызванного нейролептиками, предположительно включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, остеоартроза, апноэ во сне Перевод фрагмента: , желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта.
Результаты экспериментальных исследований В экспериментах на животных было показано, что долгосрочное применение кветиапина потенциально способно негативно влиять на когнитивные функции. В ходе эксперимента взрослым крысам подмешивали кветиапин в питьевую воду в течение 30 или 90 дней (25 мг/кг/сутки). Со временем у крыс лабораторно зафиксировали ряд нарушений в работе мозга, в том числе и связанные с BDNF, что сопровождалось худшими результатами в тестах на распознавание новых объектов.
Лекарственные взаимодействия Кветиапин не оказывает влияния на фармакокинетику лития.
Препарат не влияет на метаболизм антипирина.
Одновременное назначение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина. Таким образом, при одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как карбамазепин, барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Соответственно уменьшение дозы этого препарата может потребоваться при отмене фенитоина и замене его на не индуцирующий микросомальные ферменты печени препарат (например, вальпроат натрия).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный приём кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина.
Одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов: имипрамина (известного как ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (известного как ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) — существенно не влияло на фармакокинетику кветиапина.
CYP3A4 является ключевым ферментом в метаболизме кветиапина. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина и системном применении потенциальных ингибиторов CYP3A4 (таких, как кетоконазол или эритромицин).
При однократном приёме 2 мг лоразепама на фоне приёма кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.
Кветиапин ослабляет эффект леводопы и агонистов дофамина.
У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.
Следует соблюдать осторожность при применении с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.