Oct-4 (аббревиатура от ) — это транскрипционный фактор, содержащий гомеобокс, из семейства POU. Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток.Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embryonic Stem Cells at MIT Широко используется как маркёр для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 очень тонко регулируется, так как повышение или понижение может приводить к дифференцировке клеток.
Экспрессия и функции Транскрипционный фактор Oct-4 проявляет активность ещё в ооците и остается активным до момента имплантации. Экспрессия Oct-4 связана с фенотипом недифференцированных клеток и опухолями. Нокдаун гена Oct-4 вызывает дифференцировку и доказывает роль данного фактора в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека. Oct-4 образует гетеродимер с белком Sox2, эти два белка вместе связываются с ДНК.
Мышиные эмбрионы, дефицитные по гену Oct-4, имеют низкие уровни белка Oct-4 и не могут образовывать внутреннюю клеточную массу, теряют плюрипотентность и дифференцируются в трофоэктодерму. Таким образом, уровень экспрессии Oct-4 у мышей необходим для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток и основная его функция — удержание эмбриона от дифференцировки.
Информация NCBI
Виды «Генетика» Положение Mus musculus GeneID: 18999, refseq для белка: NP_038661.1, refseq для mRNA: NM_013633.1 Положение в геноме: NC_000083.4, 35114104..35118822 (по плюс-цепи). Хромосома: 17,17 B1; 17 19.23 cM Homo sapiens GeneID: 5460, refseq для белка: NP_002692.2, refseq для mRNA: NM_002701.3. Существует две изоформы OCT4 у человека, вторая изоформа выглядит как N-концевой участок первой. . Положение в геноме: NC_000006.10, 31246432-31240107 (по минус-цепи). Хромосома: 6, 6p21.31 Rattus norvegicus GeneID: 294562, refseq для белка: NP_001009178, refseq для mRNA: NM_001009178 Положение в геноме: NW_001084776, 650467-655015 (по минус-цепи). Хромосома: 20. Danio rerio GeneID: 303333, refseq для белка: NP_571187, reseq для mRNA: NM_131112 Положение в геноме: NC_007127.1, 27995548-28000317 (по минус-цепи). Хромосома: 21.
Структурная информация + Консервативный домен Консервативный домен POU гомеодомен Длина, остатков аминокислот 75 59 Описание Найден в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc ДНК-связывающие домены вовлечены в регуляцию транскрипции важных процессов развития у эукариот; могут связывать ДНК в виде мономеров, димеров или гетеродимеров, сиквенс-специфичным образом.
Заболевания Oct-4 бывает вовлечен в развитие опухолей из стволовых клеток у взрослых организмов. Неестественная экспрессия фактора у взрослых мышей может привести к образованию дисплазии кожи и кишечника. Дисплазия кишечника является результатом повышения транскрипции β-катенина и ингибировании дифференцировки клеток.
Модели на животных В 2000, Niwa с соавторами при обычной экспрессии и репрессии гена в мышиных эмбриональных стволовых клетках (ES) определили вклад Oct-4 в поддержание потенциала развития. Хотя считается, что транскрипция обычно регулируется по бинарному принципу - есть/нет, было показано, что уровень Oct-4 управляет тремя различными путями развития ES клеток. Менее чем двукратное повышение уровня экспрессии вызывает дифференцировку в первичную энтодерму и мезодерму. Репрессия Oct-4 приводит к потере плюрипотентности и дифференцировке в трофоэктодерму. Строго определённое количество Oct-4 требуется для поддержания самообновления, и изменение уровня вызывает дифференцировку по различным путям. Niwa с соавторами считают, что Oct-4 является основным регулятором плюрипотентности.
Транскрипционные факторы Oct-4, Sox2 и Nanog могут вызывать экспрессию друг друга и необходимы для самообновления недифференцированных клеток внутренней клеточной массы бластоциста, а также эмбриональных стволовых клеток (которые образуются из внутренней клеточной массы).
Oct-4 является транскрипционным фактором, который используют для создания индуцированных стволовых клеток, наряду с Sox2, Klf4 и часто c-Myc у мышей, что демонстрирует возможность создания клеток со свойствами стволовых. Позднее было доказано, что только два из этих четырёх факторов Oct4 и Klf4 были необходимы для перепрограммирования нервных стволовых клеток взрослых мышей Окончательно было показано, что единственный фактор Oct-4 был необходим для такой трансформации.
Несколько исследований показали роль Oct-4 в поддержании самообновления соматических стволовых клеток (эпителия кишечника, костного мозга, сетчатки, мозга, печени). Группа Рудольфа Йениша в октябре 2007 показали отсутствие вклада Oct-4 в самообновление соматических стволовых клеток у мышей.
Активация транскрипции эндогенного (от др.-греч. ἔνδον — внутри и др.-греч. γένεσις — происхождение) гена Oct4 с использованием активирующей системы CRISPR/dCas9 позволила без образования опухоли улучшить признаки старения в мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). При этом накопление прогерина в аорте, а также сосудистые патологические признаки старения и сокращение продолжительности жизни этой мышиной модели были значительно подавлены индукцией Oct4.Kim, J., Hwang, Y., Kim, S., Chang, Y., Kim, Y., Kwon, Y., & Kim, J. (2023). Transcriptional activation of endogenous Oct4 via the CRISPR/dCas9 activator ameliorates Hutchinson‐Gilford progeria syndrome in mice. Aging Cell, e13825.
Высокопроизводительный скрининг позволил идентифицировал ряд соединений, называемых OCT4-индуцирующими соединениями или сокращенно O4Is (OCT4-inducing compounds), обладающих способностью стимулировать экспрессии эндогенного OCT4.Kang, H., Hasselbeck, S., Taškova, K., Wang, N., van Oosten, L. N., Mrowka, R., ... & Cheng, X. (2023). Development of a next-generation endogenous OCT4 inducer and its anti-aging effect in vivo. European Journal of Medicinal Chemistry, 257, 115513. В опытах с Caenorhabditis elegans и Drosophila эндогенный индуктор OCT4 нового поколения названный O4I4 увеличивал продолжительность их жизни, что указывает на потенциальное применение OCT4-индуцирующих соединений в регенеративной медицине и омолаживающей терапии. Сверхэкспрессия Oct4 во время перепрограммирования может привести и к эпигенетическим нарушениям в клетках, в результате которых их способность к трансдифференцировке падаетVelychko, S., Adachi, K., Kim, K. P., Hou, Y., MacCarthy, C. M., Wu, G., & Schöler, H. R. (2019). Excluding Oct4 from Yamanaka cocktail unleashes the developmental potential of iPSCs. Cell Stem Cell, 25(6), 737-753. .
См. также Энхансер Гистоны NANOG Промотор РНК-полимераза Факторы транскрипции Индуцированные стволовые клетки
Примечания
Статьи для дополнительного чтения
Ссылки Образование iPS-клеток из MEFS через экспрессию Sox-2, Oct-4, c-Myc, и Klf4
Категория:Факторы транскрипции