Инфламмасо́ма ( от  — воспаление) — многобелковый олигомерный комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18). Секреция этих цитокинов вызывает пироптоз — особый вид программируемой клеточной гибели. Нарушения в функционировании инфламмасом приводят к разнообразным болезням.

Инфламмасомы образуются в миелоидных клетках и являются частью врождённого иммунитета. В состав инфламмасомы могут входить такие белки, как каспаза 1, PYCARD, и иногда (также известная как каспаза 11 или ICH-3). В некоторых случаях инфламмасомы сформированы рецепторами, содержащими нуклеотид-связывающий олигомеризационный домен и повторы, богатые лейцином () и AIM2-подобные рецепторы (). Состав конкретной инфламмасомы зависит от активатора, который запустил её образование. Так, состав инфламмасом, формирование которых активировала двуцепочечная РНК (дцРНК), отличается от такового у инфламмасом, сформированных под действием асбеста.

История изучения Инфламмасомы были описаны исследовательской группой под руководством в 2002 году в Университете Лозанны. Исследователи смогли точно установить роль инфламмасом в развитии таких заболеваний, как подагра и сахарный диабет 2-го типа. Они обнаружили, что формирование инфламмасом могут запустить разнообразные сигналы опасности: вирусная ДНК, мурамилдипептид, асбест и кремний. Они также установили связь между метаболическим синдромом и инфламмасомами вида NLRP3. Когда они изучали NLRP3, то им удалось показать, что, когда инфламмасомы NLRP3 подавлены, то проявляется иммуносупрессивный эффект . Наконец, группа Чоппа запустила исследования и поиск лечения для многих заболеваний, связанных с инфламмасомами.

Функции Один из первых защитных механизмов, включающихся при инфекции, — это врождённый иммунитет, а именно, рецепторы опознавания паттерна, которые распознают особые молекулы (паттерны) на поверхности патогенов. Рецепторы опознавания паттерна могут располагаться как на мембранах клеток, как Toll-подобные рецепторы (TLRs) и рецепторы лектинов C-типа (CLRs), так и в цитоплазме, как Nod-подобные рецепторы (NLRs) и RIG-I-подобные рецепторы (RLRs). В 2002 году Юрг Чопп и его коллеги впервые сообщили, что подвид NLRs, известный как NLRP1, могут олигомеризоваться и собираться в комплекс, который активирует каскад каспазы 1, приводящий, в конце концов, к образованию провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β и IL-18. Комплекс, формируемый NLRP1, был назван инфламмасомой. Впоследствии были описаны другие виды инфламмасом, такие как NLRP3 и NLRC4. В 2009 году было описано новое семейство инфламмасом, содержащих белок AIM2, которые активируются в ответ на появление в цитоплазме клетки чужеродной двуцепочечной ДНК (дцДНК).

Воспалительный каскад Подобно апоптосоме, запускающей гибель клетки по пути апоптоза, инфламмасома запускает воспалительный сигнальный каскад, приводящий к пироптозу — другой форме программируемой клеточной гибели. Активная инфламмасома связывается с прокаспазой-1 (предшественницей каспазы-1) посредством либо собственного домена привлечения и активации каспаз (CARD-домена от ) или через CARD-домен PYCARD, который связывается с инфламмасомой на этапе её формирования. Одна инфламмасома связывается с несколькими молекулами прокаспазы-1 (p45), запуская их автокаталитическое разрезание на две молекулы — p10 и p20. Эти две молекулы формируют гетеродимер, а два гетеродимера, связываясь друг с другом, образуют активную каспазу-1, которая инициирует несколько связанных с воспалением процессов, таких как созревание IL-1β и IL-18 из молекул-предшественников. Эти интерлейкины, в свою очередь, индуцируют секрецию интерферона γ и активируют натуральные киллеры. Далее происходит разрезание и инактивация интерлейкина-33 (IL-33), и формирование пор в клетке, подавление ферментов гликолиза, активация биосинтеза липидов и секреция молекул, способствующих восстановлению тканей, таких как предшественник интерлейкина-1α (IL-1α).

Показано что основной эндогенный продукт перекисного окисления липидов, 4-гидроксиноненаль, напрямую связывается с NLRP3 и ингибирует активацию воспаления вызываемого инфламмасомой NLRP3 независимо от передачи сигналов Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) и NF-κBHsu, C. G., Chávez, C. L., Zhang, C., Sowden, M., Yan, C., & Berk, B. C. (2022). The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal inhibits NLRP3 inflammasome activation and macrophage pyroptosis. Cell Death & Differentiation, 1-14. .

Нарушения Нарушения в регуляции инфламмасом связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го и 2-го типа, , подагрический артрит, рассеянный склероз, витилиго, а также со многими хроническими воспалительными болезнями. Эти болезни связаны с избыточной или недостаточной секрецией провоспалительных цитокинов, за которую отвечают инфламмасомы.

Депривация сна вызывает нарушение регуляции инфламмасомы NLRP3, которая участвует в регуляции интерлейкина 1-β, что влияет на иммунный ответ организма.

Примечания

Литература Li, X., Wang, T., Tao, Y., Wang, X., Li, L., & Liu, J. (2022). MF-094, a potent and selective USP30 inhibitor, accelerates diabetic wound healing by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Experimental cell research, 410(2), 112967. Brahadeeswaran, S., Sivagurunathan, N., & Calivarathan, L. (2022). Inflammasome Signaling in the Aging Brain and Age-Related Neurodegenerative Diseases. Molecular Neurobiology, 1-17. Burger, F., Baptista, D., Roth, A., da Silva, R. F., Montecucco, F., Mach, F., ... & Miteva, K. (2022). NLRP3 Inflammasome Activation Controls Vascular Smooth Muscle Cells Phenotypic Switch in Atherosclerosis. International journal of molecular sciences, 23(1), 340. Katherine C. Barnett, Sirui Li, Kaixin Liang, Jenny P.-Y. Ting (2023). A 360° view of the inflammasome: Mechanisms of activation, cell death, and diseases. Cell 186(11), 2288-2312 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.025

Категория:Белковые комплексы Категория:Иммунная система Категория:Цитокины