Противоэпилепти́ческие препара́ты, или противосу́дорожные препараты, или антиконвульса́нты (от  — судорога), — фармацевтические препараты противосудорожного действия, применяемые для лечения эпилепсии, купирования мышечных судорог различного происхождения (при эпилепсии, эклампсии, интоксикациях, столбняке).

Противоэпилептические препараты также используются для лечения биполярных расстройств (маниакально-депрессивного психоза), так как некоторые из препаратов этой группы являются нормотимиками и обладают способностью стабилизировать настроение. Кроме того, противосудорожным действием обладают многие транквилизаторы — производные бензодиазепина.

История

Ещё в середине XIX века при лечении эпилепсии стали использоваться бромиды, которые ныне являются устаревшими лекарственными средствами (их применение при лечении судорог закончилось в 1912 году). В XX веке при лечении эпилепсии стали применяться барбитураты (в частности, в 1912 году было открыто противосудорожное свойство фенобарбитала). До 1960-х годов фенобарбитал был препаратом первого выбора при лечении эпилепсии. Однако барбитураты обладают высокой токсичностью, в частности негативным влиянием на когнитивные функции и выраженным седативным действием, и эти побочные эффекты в начале XXI века ограничивают применение препаратов данной группы.

В 1930-е годы для лечения эпилепсии был предложен фенитоин, в 1940-е годы — производные оксазолидиндиона, в 1950-е годы — производные сукцинимида. В 1960 году в клиническую практику был внедрён хлордиазепоксид (препарат группы бензодиазепинов), в 1960—1970-е — другие бензодиазепины. Карбамазепин при лечении эпилепсии стал использоваться в 1965 году, вальпроевая кислота — в 1967 году.

В 1980—1990 годах были изобретены новейшие антиконвульсанты: топирамат, окскарбазепин, габапентин, ламотриджин, тиагабин, леветирацетам, вигабатрин и зонисамид.

Классификация Общим для противоэпилептических препаратов принципом действия является снижение частоты срабатывания нейронов. Современные препараты данной группы проявляют избирательное ингибирование деятельности патологически активных нейронов. Такое действие обычно достигается в основном тремя путями: усилением активности тормозных нейронов, например стимуляцией активности ГАМК-рецепторов; торможением возбуждающих рецепторов нейронов, например снижением активности NMDA-рецепторов; прямым влиянием на проведение электрического импульса, например регуляцией ионных каналов нейронов.

Механизм фармакологического действия

Применение фенобарбитала приводит к длительному раскрытию ГАМК-эргических каналов для ионов хлора, повышению тормозной активности ГАМК. Механизм действия фенитоина заключается в блокаде потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, уменьшению высокочастотных разрядов. Примидон усиливает ГАМК-эргическое торможение на уровне ГАМКА-рецепторов (каналы для ионов хлора). Механизм действия примидона сходен с таковым у фенобарбитала, но могут быть и дополнительные механизмы действия. Механизм действия этосуксимида — блокада кальциевых каналов Т-типа, уменьшение таламокортикальной возбудимости. Карбамазепин блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, уменьшает высокочастотные разряды. Приём вальпроевой кислоты приводит к блокаде потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, уменьшению высокочастотных разрядов, потенцированию ГАМК-эргической передачи в ряде областей мозга. Фелбамат блокирует NMDA-рецепторы, усиливает ГАМК-эргическое торможение, блокирует кальциевые каналы Т-типа. Габапентин повышает уровень ГАМК в головном мозге, может действовать на кальциевые каналы. Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, уменьшает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (глутамат). Механизм действия топирамата — комбинированное потенцирование ГАМКА-рецепторов посредством модуляции трансмебранного тока ионов хлора (усиление ГАМК-эргического эффекта торможения), блокада потенциалзависимых натриевых каналов, блокада кальциевых каналов, блокирование глутаматных рецепторов каинатного и АМРА-подтипа, ингибирование некоторых изоэнзимов карбоангидразы. Механизм действия тиагабина — потенцирование действия ГАМК посредством блокады обратного захвата ГАМК в пресинаптических окончаниях благодаря связыванию с сайтами «узнавания» носителя захвата ГАМК, что приводит к накоплению ГАМК в синаптической щели. Леветирацетам уменьшает проводимость высоковольтажных кальциевых каналов N-типа, снижает действие цинка и бета-карболинов на ГАМК- и глициновые рецепторы. Механизм действия окскарбазепина заключается в блокаде натриевых и кальциевых каналов, прекращении высокочастотных разрядов, ингибировании возбуждающих влияний глутамата. Бензодиазепины (диазепам, клоназепам, клобазам) усиливают ГАМК-эргическое ингибирование на уровне ГАМКА-рецепторов (каналы для ионов хлора). Механизм действия бромидов заключается в потенцировании анионов бензодиазепиновых рецепторов. Вигабатрин усиливает ГАМК-эргическое ингибирование посредством необратимой блокады ГАМК-трансаминазы. Зонисамид блокирует натриевые и кальциевые каналы, прекращает высокочастотные разряды, взаимодействует с ГАМКА-каналами, ингибирует карбоангидразу.

Побочные эффекты

Существует немало классификаций побочных действий противосудорожных препаратов, ни одна из которых не является идеальной. В частности, выделяют три группы побочных действий антиэпилептической фармакотерапии: реакции гиперчувствительности (реакции идиосинкразии, аллергические реакции); дозозависимые побочные эффекты; хронические побочные эффекты.

+ Сравнительное перечисление побочных эффектов разных групп Лекарственное средство Реакции гиперчувствительности Дозозависимые побочные эффекты Хронические побочные эффекты Фенитоин Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром Стивенса — Джонсона (большая многоформная экссудативная эритема), синдром гиперчувствительности (другое название — DRESS-синдром: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), волчаночно-подобный синдром Нистагм, атаксия, летаргия Нарушение познавательных функций, огрубение черт лица, остеомаляция, хореоатетоз, энцефалопатия, гирсутизм, гиперплазия дёсен, периферическая невропатия, псевдолимфома, коллагеноз (системная красная волчанка), гипергликемия, мегалобластическая анемия, гипокальциемия Карбамазепин Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром Стивенса — Джонсона, синдром гиперчувствительности, волчаночно-подобный синдром Нистагм, диплопия, атаксия, тошнота, рвота, сонливость Мегалобластическая анемия, лейкопения, гипонатриемия, недостаточность фолиевой кислоты Вальпроаты Панкреатит, печёночная недостаточность, синдром Стивенса — Джонсона, синдром гиперчувствительности, волчаночно-подобный синдром Сонливость, тошнота, рвота, атаксия, тремор Нарушение познавательных функций, нарушение функции тромбоцитов, нарушение регуляции менструального цикла, алопеция, повышение массы тела. Этосуксимид Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, системная красная волчанка, волчаночно-подобный синдром Тошнота, рвота, аллергия, головная боль Энцефалопатия, двигательная дезориентация, снижение концентрации внимания Фенобарбитал Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром гиперчувствительности Сонливость, атаксия, кардиореспираторные нарушения, нистагм Нарушение познавательных функций, двигательная дезориентация, остеомаляция, недостаточность фолиевой кислоты Бензодиазепины Кожная сыпь Сонливость, летаргия Нарушение познавательных функций, двигательная дезориентация, толерантность к противосудорожному эффекту

Взаимодействия Противоэпилептические препараты могут взаимодействовать со многими лекарствами других фармакологических групп. В частности, они взаимодействуют с оральными контрацептивами, снижая их эффективность и повышая тем самым риск нежелательной беременности. Так, снижать эффективность оральных комбинированных или прогестеронсодержащих контрацептивов могут карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин и топирамат. Кроме того, при приёме карбамазепина, окскарбазепина, топирамата может снижаться эффективность инъекционных и имплантируемых лекарственных форм гормональных контрацептивов.

См. также Метиндион

Примечания

Ссылки