Золедро́новая кислота́, или золедрона́т (, или zoledronate; ), патентовано швейцарской компанией Novartis, — бисфосфонат, обладающий избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет активность остеокластов, поэтому применяется для лечения остеопороза. Не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими дополнительную эффективность при костных метастазах.
Физические свойства Представляет собой порошок, имеющего кристаллическую форму и белоснежный цвет. Плохо растворим в воде, и практически невозможен для растворения в органических растворителях.
Фармакологическое действие Обладает не до конца изученным антирезорбтивным механизмом, который Ингибирует остеокласты, высвобождает кальций из костной ткани, при наличии стимулирующих факторов, таких, как опухоли. В клинических исследованиях доказано, что у пациентов страдающих переизбытком кальция при злокачественных образованиях, однократное введение кислоты способствует снижению уровня кальция и фосфора в крови.
Ядерная медицина
99mTc-золедроновая кислота — первый в мировой практике коммерческий радиофармацевтический препарат на основе золедроновой кислоты, предназначенный для выявления патологических изменений костной системы методами ядерной медицины. Основным отличием от существующих радиофармацевтических препаратов подобного типа является использование в качестве основной субстанции (таргетного носителя) бисфосфоната последнего поколения — золендроновой кислоты, которая обладает максимальной аффинностью (по сравнению с другими используемыми бисфосфонатами) к участкам патологически повышенной резорбции костной ткани, в том числе к очагам метастатического происхождения при новообразованиях различных локализации и происхождения. Остеосцинтиграфия с препаратом 99mTc-золедроновая кислота: Позволяет выявлять литические метастазы при первичной диагностике костных поражений скелета при раке предстательной железы, что позволяет рекомендовать раннее назначение препаратов золендроновой кислоты для лечения и предупреждения дальнейшего метастазирования. Возможность дифференциальной диагностики между метастатическим поражением скелета и костно-дегенеративными изменениями неонкогенной природы, что определяет выбор дальнейшей терапии. Диагностика с помощью 99mTc-золедроновой кислоты позволяет диагностировать активность деструктивного процесса при дегенеративных поражениях скелета неонкогенной природы, — в частности, при заболеваниях суставов и позвоночника.
Защита от старения и от радиации Оказалось, что Золедронат способен продлить сроки функциональной активности человеческих МСК путём снижения скорости накопления повреждений ДНК при старении организма и при терапии пациентов, получающих лучевую терапию. Он позволяет дольше сохранить способность МСК к пролиферации и дифференцировке in vitroUn biphosphonate pour limiter le vieillissement des cellules souches, Revue Francophone des Laboratoires, 2016(479), 28 Bellantuono, I., Chen, Z., Slack, C., Cordero, J., & Zeidler, M. (2018). ZOLEDRONATE EXTENDS LIFESPAN AND HEALTHSPAN IN VIVO. Innovation in Aging, 2(suppl_1), 545-545. . Кроме того, введение золедроната перед облучением повышало выживание мезенхимальных клеток-предшественников у мышей.Misra, J., Mohanty, S. T., Madan, S., Fernandes, J. A., Hal Ebetino, F., Russell, R. G. G., & Bellantuono, I. (2016). Zoledronate attenuates accumulation of DNA damage in mesenchymal stem cells and protects their function. Stem cells, 34(3), 756-767. .
Удивительным "побочным" эффектом лечения пациентов от остеопороза азотистыми бисфосфонатами, к которым относится золедроновая кислота, оказалось продление жизни за счет снижения смертности.Center, J. R., Lyles, K. W., & Bliuc, D. (2020). Bisphosphonates and lifespan. Bone, 141, 115566. Center, J. R., Bliuc, D., Nguyen, N. D., Nguyen, T. V., & Eisman, J. A. (2011). Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(4), 1006-1014. , которое наблюдалось даже после лечения однократной дозой лекарства только раз в год.Lee, P., Ng, C., Slattery, A., Nair, P., Eisman, J. A., & Center, J. R. (2016). Preadmission bisphosphonate and mortality in critically ill patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(5), 1945-1953. Плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что ежегодный одноразовый прием 5 мг золедроната снижает смертность у пожилых пациентов перенесших перелом бедра на 28%.Lyles, K. W., Colón-Emeric, C. S., Magaziner, J. S., Adachi, J. D., Pieper, C. F., Mautalen, C., ... & Boonen, S. (2007). Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. New England Journal of Medicine, 357(18), 1799-1809. Это продление жизни было подтверждено и в опытах на лабораторных животных.Colón‐Emeric, C. S., Mesenbrink, P., Lyles, K. W., Pieper, C. F., Boonen, S., Delmas, P., ... & Magaziner, J. (2010). Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture. Journal of Bone and Mineral Research, 25(1), 91-97.
Геропротекторные свойства золедроната, очевидно, обусловлены тем что он, ингибируя активность pAKT в сигнальном пути mTOR, поднимает устойчивость организма к окислительному стрессу, изменяя активность фактора транскрипции dFOXO/FOXO1 (фактора долголетия, регулирующего сигналы окислительного стресса через пути мевалоната).Chen, Z., Cordero, J., Slack, C., Zeidler, M. P., & Bellantuono, I. (2021). Zoledronate extends healthspan and survival via the mevalonate pathway in a FOXO-dependent manner. The Journals of Gerontology: Series A, glab172. Кроме того золедронат снижает накопление индуцированных рентгеновскими лучами повреждений ДНК за счет ингибирования фермента фарнезилпирофосфатсинтазы.
Эти данные открывают новые возможности для защиты МСК от побочных эффектов лучевой терапии у больных раком и во время культивации МСК для использования в регенеративной медицине. Учитывая тот факт, что золедронат уже используется в клинической практике с хорошими показателями безопасности, обнаруженные новые способности этого препарата легко внедрить для использования в клинике.
Побочное действие На фоне приема золедроната может развиться остеонекроз челюсти. Вероятность этого побочного действия может достигать от 1,0 до 2,3% после 3 лет лечения, особенно у больных раком, если у пациента в период лечения удаляли зубы и он при этом не соблюдал гигиену полости рта.Limones, A., Sáez-Alcaide, L. M., Díaz-Parreño, S. A., Helm, A., Bornstein, M. M., & Molinero-Mourelle, P. (2020). Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 25(3), e326.
Примечания
Литература Peng, Y., Liu, Q., Xu, D., Li, K., Li, H., Qiu, L., & Lin, J. Inhibition of zoledronic acid derivatives with extended methylene linkers on osteoclastogenesis involve down‐regulation of JNK and Akt pathways. Cell Biology International. Lin, Y., Gu, Y., Zuo, G., Jia, S., Liang, Y., Qi, M., & Dong, W. (2020). Zoledronate regulates osteoclast differentiation and bone resorption in high glucose through p38 MAPK pathway. Nan Fang yi ke da xue xue bao= Journal of Southern Medical University, 40(10), 1439-1447. Золедронат может защищать от диабетического остеопороза воздействуя также на сигнальный путь p38 MAPK. Huang, X. L., Huang, L. Y., Cheng, Y. T., Li, F., Zhou, Q., Wu, C., … & Hong, W. (2019). Zoledronic acid inhibits osteoclast differentiation and function through the regulation of NF-κB and JNK signalling pathways. International journal of molecular medicine, 44(2), 582-592. Золедронат ингибирует образование остеокластов и резорбцию кости in vitro за счет специфического подавления передачи сигналов NF-κB и JNK.
Категория:Имидазолы Категория:Бисфосфонаты Категория:Соединения азота по алфавиту Категория:Сенотерапевтики