Синдро́м Шереше́вского — Тёрнера (СШТ) — хромосомный симптомокомплекс, обусловленный частичной или полной моносомией по X-хромосоме, в то время как здоровые женщины имеют и унаследованную от матери хромосому, и хромосому от отца. Характеризуется аномалиями физического развития, низкорослостью, половым инфантилизмом и другими разнящимися признаками. Традиционным методом верифицирования является кариотипирование. Терапия основана на приёме гормонов роста и эстрогенов.

История и названия Первое описание наследственного гипогонадизма опубликовал в 1768 году итальянский врач Джованни Баттиста Морганьи.

В 1883 Оскар Кобылинский из Дорпата опубликовал в Archiv für Anthropologie случай 20-летнего юноши, обследовавшегося в связи с лихорадкой неизвестного происхождения. Кобылинский дал очень подробное описание анатомической аномалии шеи, обратил внимание на низкую линию волос, на уровне переносицы соединяющейся с бровями, а также на двустороннюю деформацию наружного уха пациента. Дальнейшие исследования цитировали данный случай, впоследствии признанный синдромом Нунан. Это привело к долгой путанице в литературе, пока не было проведено цитогенетическое разъяснение обоих явлений.

В 1902 году Эрнст Функе, хирург из Нижней Саксонии, описал случай 15-летней девочки с малым ростом, врождённой лимфедемой рук и ног. У неё была избыточная кожа на затылке, которая при рождении проявлялась в виде толстых складок, а позже — в виде заметных боковых перепонок (для которых он придумал термин pterygium colli). Рост пациентки составлял 135 см, и наряду с перепончатой шеей у неё были большие низко расположенные задние угловатые ушные раковины, гипоплазия сосков, недоразвитость вторичных половых признаков и носовая речь с высоким и узким дугообразным нёбом.

Впервые это заболевание как наследственное было описано на примере 25-летней женщины в 1925 году советским эндокринологом Николаем Адольфовичем Шерешевским, который считал, что болезнь обусловлена недоразвитием половых желёз и передней доли гипофиза и сочетается с врождёнными пороками внутреннего развития.

В 1929 году немецкий педиатр из Мюнхена Отто Ульрих дал описание сходных клинических симптомов у девочки 8 лет.

В 1938 году Генри Хьюберт Тёрнер на примере семи женщин выделил характерную для этого симптомокомплекса тетраду: низкий рост, половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов.

Этиология заболевания (моносомия по X-хромосоме) была раскрыта Чарльзом Эдмундом Фордом с соавторами в 1959 году.

В 1964 году было установлено, что это связано с хромосомной аномалией.

В русскоязычной литературе заболевание называется «синдром Шерешевского» или «синдром Шерешевского — Тёрнера» (СШТ), в англоязычной — «синдро́м Тёрнера» (), в немецкоязычной — «синдро́м У́льриха — Тёрнера» ().

Причины

Этиология

Помимо полной моносомии по Х-хромосоме, СШТ также может быть вызван структурными изменениями в одной Х-хромосоме. Возможны следующие хромосомные аберрации, приводящие к фенотипу СШТ: Х моносомия (45,ХО); Частичная или полная делеция короткого плеча Х-хромосомы (delXp); Полная делеция длинного плеча Х-хромосомы (delXq); Изохромосома длинного плеча Х-хромосомы (i (Xq)); Кольцевая X хромосома (r (X)); Маркерная хромосома (46, X + m); Мозаицизм, то есть наличие более чем двух клеточных линий у одного человека, чаще всего 45,X/46,XX и 45,X/46,XY.

В зависимости от размера поражений, клинические симптомы отличаются. В случае мозаицизма также может отсутствовать полный спектр симптомовKelly, TE, Ferguson, JE, Golden, W. Survival of fetuses with 45,X: an instructive case and an hypothesis. «Am J Med Genet». 42. 6, s. 825—826, 1992. PMID 1554022.Held, KR, Kerber, S, Kaminsky, E, Singh, S, Goetz, P, Seemanova, E, Goedde, HW. Mosaicism in 45,X Turner syndrome: does survival in early pregnancy depend on the presence of two sex chromosomes?. «Human Genetics». 88, s. 288—294, 1992. PMID 1733830.Fernandez, R, Mendez, J, Pasaro, E. Turner syndrome: a study of chromosomal mosaicism. «Human Genetics». 98, s. 29-35, 1996. PMID 8682502.

+Частота индивидуальных хромосомных аберраций у пациентов с СШТ в популяции в Дании по данным Датского цитогенетического центрального регистра (DCCR) за период 1970—2002 гг.КариотипПренатальноПостнатально45,X64 %47 %45,X/46,XX22 %17 %45,X/46,XX, i(Xq); 46,X,i(Xq) 45,X/46,X,i(Xq)/47,X,i(Xq),i(Xq)

и иные варианты4 %12 %45,X/46,X,del(X); 46,X,del(X)7 %8 %45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX2 %5 %45,X/46,X,r(X)<1 %6 %45,X/46,XY3 %Другие варианты с наличием части Y-хромосомы3 %

Патофизиология Картирование Х-хромосомы и изучение некоторых её генов позволили связать некоторые особенности СШТ с нарушением функции определённых генов. Также оказалось, что изменчивость цитогенетического изображения выражается в изменчивости фенотипа пациентов с СШТ, что важно при прогнозировании течения заболевания.

+Гены, участвующие в патогенезе СШТГенЛокусОсобенности фенотипаOMIMSHOX (PHOG)Xpter-p22.32Низкий рост и дефекты конечностейODG2 (BMP15)Xp11.2Аномальное развитие гонадXp11.4-21.1Развитие лимфедемы и крыловидных складок кожи в области шеиBerdahl, LD, Wenstrom, KD, Hanson, JW. Web neck anomaly and its association with congenital heart disease. «Am J Med Genet». 56. 3, s. 304—307, 1995. PMID 7778596.GBYYГонадобластомаVSPAXp22.33Ограничение нейрокогнитивных способностейSTSXp22.3Ограничение нейрокогнитивных способностейNLGN4XXp22.3Ограничение нейрокогнитивных способностей

Факторы риска Факторы риска развития СШТ недостаточно изучены. Известно, что частота возникновения синдрома не связана с возрастом матери, как при трисомии 21, 18 или 13. Некоторые авторы обнаружили обратно пропорциональную связь между возрастом матери и риском развития СШТLjunger, E, Cnattingius, S, Lundin, C, Annerén, G. Chromosomal anomalies in first-trimester miscarriages. «Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica». 84. 11, s. 1103—1107, 2005. PMID 16232180.. Была предположена связь между отцовским алкоголизмом и возникновением моносомии Х-хромосомы у ребёнка, но последующие исследования не подтвердили эту гипотезу.

Классификация в МКБ В Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9) синдром Тёрнера был включён в хромосомные аномалии под кодом .

В Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) синдром Тёрнера включён под кодом в хромосомные аномалии, не классифицированные в других рубриках, исключая синдром Нунан, и подразделяется на: Кариотип 45,X Кариотип 46,X iso (Xq) Кариотип 46,X с аномальной половой хромосомой, за исключением iso (Xq) Мозаицизм 45,X/46,XX или XY Мозаицизм 45,X/другая клеточная линия (линии) с аномальной половой хромосомой Другие варианты синдрома Тёрнера Синдром Тёрнера неуточнённый

В Международной классификации болезней одиннадцатого пересмотра (МКБ-11) синдром Тёрнера под кодом входит в аномалии числа Х-хромосомы, включая моносомию Х и исключая синдром Нунана: Кариотип 45,X Кариотип 46,X iso (Xq) Кариотип 46,X с аномальной половой хромосомой, за исключением iso (Xq) Мозаицизм 45,X / 46,XX или XY Мозаицизм 45,X / другая клеточная линия с аномальной половой хромосомой

Эпидемиология СШТ является одним из самых распространённых генетических нарушений, связанных с аномалиями X-хромосомы. При наличии патологии у плода примерно 99 % беременностей самопроизвольно прерываются в течение первого триместра. Синдром Тёрнера обнаруживается у одного из 15 выкидышей (примерно 6—7 %), данные по США же указывают на около 10 %.

При рождении синдром встречается у одной из 2000—5000 женщин, а среди умственно отсталых — у одной из 1500 (у учениц коррекционных школ 8 типа синдром выявляется в пять раз чаще, чем у учениц общеобразовательных).

Ретроспективный анализ регистрационных карт 387 девочек в возрасте от 11 месяцев до 18,2 лет из базы данных больных СШТ в Украине за период с 2004 по 2013 год продемонстрировал, что из 100 000 живых новорождённых имеют синдром 77,5 девочек, то есть патология встречается примерно у одной из 1290 женщин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 9,8±4,7 лет. Наиболее часто СШТ диагностируется в пубертатный период; в 1,6 % случаев — на первом году жизни, в 3,5 % — в возрасте от 1 до 4 лет, в 9,3 % — с 4 до 8 лет, в 18,8 % — с 8 до 12 лет, в 66,8 % — после 12 лет.

Диагностика

Диагноз синдрома Шерешевского — Тёрнера основывается на характерных клинических особенностях, определении полового хроматина (вещества клеточного ядра) и исследовании кариотипа (хромосомного набора).

Дифференциальная диагностика Дифференциальный диагноз проводится с: Нанизмом (карликовостью), для исключения которого проводится определение содержания гормонов гипофиза в крови, особенно гонадотропинов; Синдромом Перро; Синдромом Нунан, расстройством, которое часто путают с СШТ из-за нескольких общих физических черт.

В пренатальный период Синдром Тёрнера может быть диагностирован с помощью амниоцентеза или биопсии хориона во время беременности.

Обычно плод с синдромом Тёрнера можно определить по аномальным результатам УЗИ (например, порок сердца, аномалии почек, кистозная гигрома, асцит). В исследовании, проведённом в 19 европейских регистрах, 67,2 % случаев синдрома Тёрнера, диагностированных до родов, были выявлены по результатам УЗИ. В 69,1 % случаев имелась одна аномалия, а в 30,9 % — не менее двух.

На повышенный риск развития синдрома Тёрнера может также указывать аномальный тройной или четверной скрининг материнских сывороточных маркеров. У плодов, диагностированных при положительном скрининге материнской сыворотки, чаще обнаруживается мозаичный кариотип, чем у плодов, диагностированных на основании ультразвуковых аномалий, и, наоборот, у плодов с мозаичным кариотипом реже встречаются сопутствующие ультразвуковые аномалии.

В послеродовой период

Синдром Тёрнера может быть диагностирован постнатально в любом возрасте. Часто диагноз ставится при рождении из-за проблем с сердцем, необычно широкой шеи или отёков рук и ног. Однако бывает и так, что заболевание остаётся недиагностированным в течение нескольких лет, часто до тех пор, пока девочка не достигнет возраста полового созревания и не начнёт развиваться типично (изменения, связанные с половым созреванием, не происходят). В детстве на синдром Тёрнера может указывать низкий рост.

Цитогенетический тест, называемый кариотипированием, также известный как хромосомный анализ, исследует хромосомный состав человека и используется для диагностики синдрома Тёрнера. Однако такой способ не всегда выявляет низкий уровень мозаицизма, поэтому рекомендуется комбинировать кариотипирование с методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющим эффективно детектировать моносомию, скрытый мозаицизм и родительское происхождение Х-хромосомы, влияющее на некоторые фенотипические признаки СШТ.

Клиническая картина

Пренатальные симптомы

Чёткой связи возникновения синдрома Шерешевского — Тёрнера с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребёнка с синдромом Шерешевского — Тёрнера, — следствие хромосомной патологии плода. Нарушение формирования половых желёз при синдроме Шерешевского — Тёрнера обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы (X-хромосомы).