Протромбина́за () — сложный комплекс, который состоит из активированных X и V факторов свёртывания, формирующийся на фосфолипидной поверхности мембран тромбоцитов, в присутствии ионов кальция.Козловская Л. В.,Николаев А. Ю. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования. — 2-е изд. — М.:Медицина, 1984, 288 с., ил. (стр. 79) Катализирует превращение II фактора из неактивной формы (протромбин) в активную (тромбин).
Формирование протромбиназного комплекса Формирование протромбиназного комплекса (протромбиназы) происходит на поверхности тромбоцитов. В этом процессе участвуют активированные X и V факторы свёртывания, ионов кальция, анионный тромбоцитарный фосфолипид.
Анионный тромбоцитарный фосфолипид (син.: тромбоцитарный фактор 3; тромбоцитарный тромбопластин; мембранный фосфолипидный фактор) — расположен на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны тромбоцитов, несёт отрицательный заряд (отчего его и называют анионным). При повреждении стенки сосудов тромбоциты активируются, а анионный тромбоцитарный фосфолипид экспансируется на наружную поверхность тромбоцитарной мембраны (видимо при дегрануляции).
После экспансии анионного фосфолипида на наружную поверхность тромбоцитов, в процесс вступают ионы кальция. Последние, будучи способные формировать несколько координационных связей, соединяют между собой анионный тромбоцитарный фосфолипид и протромбин. В N-концевом участке протромбина есть особая аминокислота — γ-карбоксиглутамат (такая аминокислота образуется параллельно с синтезом протромбина в печени в присутствии витамина K). γ-карбоксиглутамат имеет две карбоксильные группы, которые соединяются с ионами кальция, а те уже непосредственно связываются с отрицательно заряженным анионным фосфолипидом.
На цитоплазматической мембране имеется ещё специфический рецептор, с которым соединяется активированный V фактор свёртывания. После того, как V фактор прикрепляется к тромбоциту, он уже сам выполняет функцию рецептора, к которому прикрепляется X фактор свёртывания. Тот, в свою очередь, связывается с F-12 фрагментом протромбина и разрезает молекулу протромбина в определённых сайтах.Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ.: —М.: Мир, 1993. — 415 с., ил. ISBN 5-03-001775-5 (стр. 326—327)
Таким образом, протромбиназный комплекс представлен четырьмя основными компонентами: Анионный тромбоцитарный фосфолипид (тромбоцитарный тромбопластин; тромбоцитарный фактор 3); Ионы кальция; Активированный фактор X (Стюарта-Прауэра); Активированный фактор V (Акцелерин).
Функционирование протромбиназного комплекса
Действие протромбиназного комплекса направлено на протромбин (II фактор свёртывания). Молекула протромбина представляет собой одноцепочечный гликопротеид с молекулярной массой 72 кД. В ней имеется N-концевой участок (свободная аминогруппа) и C-концевой участок (свободная карбоксильная группа). N-концевой участок молекулы содержит γ-карбоксиглутамат, с помощью которой протромбин через ионы кальция прикрепляется к поверхности тромбоцита. Протромбин состоит из двух половин: F-12 (не войдёт впоследствии в состав тромбина) и претромбина (составляет основу будущего тромбина).
После формирования протромбиназы активированный фактор X, входящий в состав протромбиназного комплекса, катализирует расщепление молекулы протромбина в определённых сайтах (см. рис.). В результате освобождается тромбин, который состоит из двух полипептидных цепочек (А и В), соединённых бисульфидной связью.
Исследователям удалось чётко установить сайты в молекуле протромбина, которые разрезаются Х фактором. Их два: один сайт расположен после Arg271, а другой после Arg320.
Инактивация протромбиназы Активированный V фактор свёртывания (акцелерин) выполняет функцию посредника, благодаря которому X фактор свёртывания прикрепляется к тромбоциту. Именно на V фактор свёртывания направлен один из основных механизмов инактивации протромбиназного комплекса. Дело в том, что активированный протеин C атакует V фактор и разрезает его молекулу в следующих сайтах: Аrg306, Arg506 и Arg679.. После разрушения фактора V протромбиназный комплекс утрачивает узловое звено и распадается.
В некоторых руководствах указывается, что протромбиназа инактивируется тромбином. Однако, это явление также опосредуется протеином С, так как тромбин активирует протеин С, а он в свою очередь инактивирует саму протромбиназу.
Роль в заболеваниях К патологическим состояниям может привести дефицит любого из компонентов протромбиназного комплекса. Тем не менее такие состояния крайне редки. Например, дефицит V фактора свёртывания — парагемофилия — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, частота встречаемости 1:1 000 000. Частота встречаемости дефицита фактора Х также составляет около 1:1 000 000.
В 1993 году шведский ученый Берн Дальбек () описал семейную тромбофилию, причиной которой являлась неспособность крови реагировать на уже активированный протеин С. Через год в 1994 году в голландском городе Лейдене профессором Бертиной (R. Bertina et al.) удалось расшифровать патогенез данной тромбофилии. Оказалось, что в гене, кодирующем фактор V, происходит миссенс-мутацияМиссенс-мутация — точечная мутация, в результате которой изменённый кодон начинает кодировать другую аминокислоту G1691A (1691 по счёту нуклеотид, в норме представленный гуанином, заменяется на аденин), которая приводит к замене аминокислоты в составе проакцелерина R506Q (в 506 положении аргинин меняется на глутамин). В результате точка приложения инактивационного протена С исчезает и он не в состоянии разрушить фактор V. Поэтому период жизни протромбиназы увеличивается, образуется потенциально больше тромбина, а последний факт говорит о том, что существенно возрастает риск венозных тромбозов. Данную патологию назвали в честь города, где удалось расшифровать патогенез заболевания — «болезнь фактора V Лейден».Бокарев И. Н., Попова Л. В. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия лёгочной артерии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 208 с. ISBN 5-89481-291-7 (стр. 23-25) Данный генетический дефект является самой частой причиной наследственной тромбофилии у жителей европейских стран. Фактор V Лейден отмечается у 3—5 % белого населения, но существуют значительные региональные различия. Так, в Италии мутация встречается редко, а в Греции частота носительства достигает 15 %. Мутация практически не встречается у африканцев, индейцев, китайцев, японцев, в некоторых районах Гренландии.А. А. Гусина, Н. Б. Гусина Генетические дефекты про- и антикоагулянтных белков как факторы риска венозных тромбозов — Журнал «Медицинские новости», 2006 г. — № 9. Фактор Заболевание Патогенетическое звено Свёртываемость крови Предполагаемый риск V Парагемофилия (болезнь Оврена) Дефицит фактора V ↓ Кровоточивость, геморрагические диатезы V Лейденовская мутация фактор V устойчив к действию протеина С ↑ Венозные тромбозы X Дефицит фактора X ↓ Кровоточивость, геморрагические диатезы
Лекарственные препараты, действующие на протромбиназу К данной группе относят препараты, которые способны воздействовать хотя бы на один из компонентов протромбиназного комплекса и изменять тем самым функцию протромбиназы. Такой способностью обладает нефракционированный гепарин (аббр.: НФГ), последний, с помощью антитромбина III, инактивирует активные II и Х факторы свёртывания.
В молекуле антитромбина имеются аргининовые центры (такие же как в фибриногене и протромбине, на которые действуют активные II и Х факторы свёртывания соответственно), к которым присоединяются тромбин и активный Х фактор. Последние, связываясь с антитромбином III, удаляются из кровотока и в свёртывании уже участия не принимают. НФГ присоединяется к лизиновым участкам антитромбина III, что вызывает конформационные изменения в последнем и его активность повышается.
Если нефракционированный гепарин подвергнуть фракционированию, то можно получить фракции высокомолекулярного гепарина и низкомолекулярного гепарина (аббр.: НМГ). Оказалось, что между ними есть, как минимум, два принципиальных отличия: Высокомолекулярный гепарин угнетает преимущественно II фактор, а НМГ — X. НМГ действует более продолжительно.
В последнее время получены очень мелкие фракции гепарина, например, препарат фондапаринукс, который представляет из себя пентосахарид, который связываясь с антитромбином III, угнетает исключительно X фактор свертывания (НМГ хоть и угнетают преимущественно X фактор, но воздействие на тромбин не исключено). Показатель НФГ НМГ Фондапаринукс Биологический эффект Ингибирует факторы IIa, Xa, а также IXa, XIa и XIIa Ингибирует фактор Ха (в меньшей степени — IIa) Селективно ингибирует фактор Ха Связывание с другими факторами свёртывания +++ ++ - Период полужизни, ч 3 4 17-21 Биодоступность 30 % Более 90 % Около 100 % Пути выведения Ретикулоэндотелиальные и эндотелиальные клетки, в небольшом количестве — почки В основном почки Почки Тромбоциты Ингибирует функцию Обладает минимальным влиянием Не влияет Гепарининдуцированная тромбоцитопения 2-5 % 1-2 % Не вызывает Количество инъекций в день 2-4 1-2 1
Примечания
Ссылки ACADEMIA. Михаил Пантелеев. «Свертывание крови: жизненно необходимо, смертельно опасно» Видеолекция
Категория:Система гемостаза Категория:Гематология