Метаболический синдром, развивающийся при терапии антипсихотиками (нейролептиками), — наличие у пациента ожирения, гиперлипидемии и резистентности к инсулину, которые могут приводить к развитию диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение интереса к часто встречающимся у пациентов, получающих нейролептики, метаболическим нарушениям возникло в связи с распространением в клинической практике атипичных антипсихотиков, по этой причине метаболические расстройства описываются чаще всего применительно к препаратам данной группы (но не применительно к препаратам группы «старых», типичных нейролептиков, которые в действительности тоже могут вызывать такие нарушения).

В понятие «метаболический синдром» не входят изменения уровня таких гормонов, регулирующих метаболизм, как кортизол, гормон роста, пролактин: эти расстройства, связанные с приёмом антипсихотиков, рассматриваются в специальной литературе обычно отдельно.

Факторы риска Риск развития метаболического синдрома у пациентов, принимающих нейролептики, повышают следующие факторы: возраст старше 45 лет возраст до 16 лет генетическая предрасположенность и эпигенетическая модификация генов наличие ожирения, дислипидемии или артериальной гипертензии малоподвижный образ жизни поликистоз яичников принадлежность пациента к азиатской или африканской расе метаболические или сердечно-сосудистые заболевания у родственников женский пол нарциссическая акцентуация у пациента отмечаемое у пациента усиление аппетита при возникновении тревожных или депрессивных состояний большая длительность приёма нейролептика

По данным многих исследований, частота диабета и ожирения у лиц, страдающих аффективными расстройствами и шизофренией, значительно выше, чем в популяции. Высказывается предположение, что некоторые свойственные пациентам, страдающим шизофренией, особенности (например, пассивный образ жизни, переедание) увеличивают риск развития сахарного диабета, даже если пациент не принимает антипсихотики. Отмечалась и возможность генетических ассоциаций между шизофренией и диабетом. Результаты ограниченных исследований метаболического профиля и риска развития диабета у ранее не лечившихся пациентов с возникновением симптомов шизофрении противоречивы; по некоторым данным, значительный процент таких пациентов уже изначально обнаруживают нарушенный уровень глюкозы натощак, гиперинсулинемию.

Тем не менее у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством, не принимающих антипсихотики, риск развития ожирения и метаболического синдрома существенно ниже, чем у пациентов с теми же расстройствами, антипсихотики принимающих.

В наибольшей степени риск развития метаболических нарушений характерен для клозапина и оланзапина, в меньшей степени — для рисперидона и кветиапина, в то время как амисульприд и арипипразол заметно не влияют на развитие этих расстройств.

Метаболический синдром и история антипсихотиков О том, что терапия нейролептиками может сопровождаться развитием метаболических нарушений, было известно задолго до появления атипичных антипсихотиков. Ещё в 1956 году после появления первого антипсихотика хлорпромазина (аминазина) B. Hiles опубликовала сообщение о 5 случаях развития гипергликемии и глюкозурии у пациентов, получающих аминазин. Кроме того, она упомянула о 5 клинических случаях декомпенсации прежде контролируемого диабета после начала приёма аминазина и о возврате к прежнему состоянию после его отмены. В том же году было опубликовано другое сообщение о пациенте, у которого развились диабет, желтуха и гемолитическая анемия после 12 дней применения аминазина.

На протяжении 1950—60-х годов последовали другие сообщения о связи аминазина и диабета. Однако вследствие того, что неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные нарушения) были более частыми и очевидными, они вышли на первый план и обсуждались в научной литературе, проблема же развития диабета упоминалась очень редко. Поэтому миновало более 10 лет от первого клинического сообщения до публикации результатов клинических исследований, касающихся развития диабета при приёме аминазина. Отмечалось, что с 1954 по 1966 г. в психиатрических клиниках диабет развился у 27 % женщин, получающих нейролептики группы фенотиазина, и у 9 % женщин, не получающих нейролептики этой группы. Механизм возникновения диабета при применении нейролептиков был неизвестен. Кроме того, в 1950-х — 1960-х годах публиковались также клинические наблюдения о нарушениях липидного обмена (в особенности холестерола) у пациентов, принимающих аминазин.

Увеличение массы тела, связанное с применением первых нейролептиков, тоже было описано в первые годы после начала их применения в клинической практике (Planansky K., Heilizer F., 1959; Klett C., Caffey E., 1960). Оно наблюдалось при использовании и таблетированных антипсихотиков, и антипсихотиков-пролонгов. Эта проблема, как и проблема диабета, тоже не привлекала пристального внимания исследователей из-за наличия других, более явных побочных эффектов.

Впоследствии стало очевидно, что такие побочные явления терапии нейролептиками, как повышение веса, диабет и нарушения липидного обмена, представляют собой проблему, связанную с применением не только традиционных препаратов, но и некоторых новых — атипичных антипсихотиков. Появление атипичных антипсихотиков, гораздо более «мягких» и более безопасных в сравнении со старыми препаратами, определило переход к новым стандартам переносимости и безопасности. В связи с этим интерес к часто встречающимся у пациентов, получающих антипсихотическую терапию, метаболическим нарушениям повысился.

Диагностика метаболического синдрома и его общая распространённость В целом (безотносительно к применению антипсихотиков) метаболический синдром представляет собой очень распространённое в общей популяции явление: встречается он примерно у одного из пяти взрослых человек с избыточным весом и у 40 % людей старше 60 лет.

Наиболее важный критерий метаболического синдрома — абдоминальный тип ожирения, который проявляется увеличением объёма талии.

По определению , понятие «метаболический синдром» включает в себя такие проявления, как: абдоминальное ожирение (окружность талии более 102 см у мужчин и 88 см у женщин или оценка с помощью ИМТ — индекса массы тела); повышенный уровень триглицеридов (более 150 мг/дл); сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин); гипертония (артериальное давление 130/85 мм рт. ст. и более); содержание глюкозы в крови натощак более 110 мг/дл.

Согласно определению (2005), основными клиническими проявлениями метаболического синдрома у лиц европеоидной расы являются: центральное ожирение (окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) и два из следующих четырёх факторов: повышение триглицеридов 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)1; снижение холестерина липопротеидов высокой плотности < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин1; повышение артериального давления ≥ 130/85 мм рт. ст.1; содержание глюкозы в крови натощак 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный ранее сахарный диабет 2-го типа. 1 Либо же пациент получает лечение по поводу этого состояния.

Согласно данным крупных эпидемиологических исследований, диагностика патологических состояний гипергликемии лишь по уровню глюкозы крови натощак, как рекомендовалось Американской диабетической ассоциацией, приводит к недооценке истинной распространённости диабета более чем на 1/3. При диагностике диабета учитывают не только пороговые уровни гликемии натощак, но и уровни через 2 часа после приёма глюкозы. Это позволяет выявлять как сахарный диабет, так и преддиабетные состояния — нарушенную толерантность к глюкозе. При правильно проводимых мерах профилактики у пациентов с преддиабетным состоянием можно предотвратить развитие в будущем у них диабета.

Критерии диагностики нарушенной толерантности к глюкозе — гликемия натощак (капиллярная кровь) <6,1 ммоль/л; а через 2 часа после нагрузки глюкозой >7,8 и <11,1 ммоль/л.

Понятие метаболического синдрома также включает в себя следующие лабораторные аномалии: микроальбуминурия гиперурикемия повышение уровня свободных жирных кислот повышение фактора свёртывания крови VII (с увеличением концентрации фибриногена и/или PAI 1 (ингибитора активатора плазминогена 1) и, следовательно, нарушением фибринолиза и повышением вязкости крови) Определение циркулирующих микроРНК в крови является перспективным методом прогнозирования и диагностики метаболического синдрома, индуцированного приемом нейролептиков.

Увеличение массы тела Под фармакогенным увеличением массы тела принято понимать нежелательный побочный эффект лекарства в виде повышения массы тела более чем на 5—7 %, если это повышение приводит к отказу от режима терапии и/или различным медицинским проблемам.

Все нейролептики могут повышать массу тела в той или иной степени. Увеличение её наиболее выражено при приёме клозапина и оланзапина, но применение других атипичных антипсихотиков тоже довольно часто приводит к её повышению. Меньший риск ожирения, чем для клозапина и оланзапина, характерен для рисперидона, кветиапина, амисульприда, , палиперидона, илоперидона, сертиндола; минимальный риск — для зипрасидона, арипипразола, азенапина и луразидона (по другим данным, азенапин характеризуется промежуточным риском). Сертиндол вызывает увеличение массы тела в большей мере, чем рисперидон, рисперидон — в большей мере, чем амисульприд.

Среднее увеличение веса при приёме атипичных нейролептиков выше, чем при приёме типичных. Среди типичных нейролептиков в особенности способствуют повышению массы тела препараты с высокой антигистаминовой активностью (тиоридазин, аминазин, тизерцин, труксал), в наименьшей мере — такие препараты, как галоперидол, трифтазин, флуфеназин, перфеназин.

По данным различных исследований, увеличение массы тела на 20 % и более отмечается у 40—80 % пациентов, принимающих антипсихотики. Результаты более 80 исследований показывают, что при терапии антипсихотиками средняя прибавка в весе через 10 недель терапии клозапином составляет 4,45 кг, оланзапином 4,15 кг, рисперидоном 2,1 кг против 1,08 кг при терапии галоперидолом. У пациентов, принимающих 15 мг оланзапина в сутки, через 1 год терапии вес увеличился в среднем на 11,8 кг. В краткосрочных исследованиях действия кветиапина у 23 % пациентов выявлено повышение массы тела более чем на 7 %. Через 1 год терапии кветиапином средняя прибавка в весе составила 2,2 кг На русском: . В целом длительность применения антипсихотиков является фактором, значительно воздействующим на увеличение веса и индекса массы тела.

Прибавка в весе при приёме нейролептиков может происходить быстро в первые несколько недель, после чего скорость прибавки веса постепенно снижается до тех пор, пока через несколько месяцев не будет достигнуто плато прироста веса — через 4—9 месяцев для оланзапина и через 42—46 месяцев для клозапина.

Сочетанная фармакотерапия (приём нейролептиков в сочетании с, например, нормотимиками или трициклическими антидепрессантами) дополнительно повышает риск увеличения массы тела.

Диагностика При диагностике увеличения массы тела особое внимание нужно уделять локализации жировых отложений, особенно их количеству в области живота (абдоминальное ожирение). Для оценки можно использовать такой показатель, как соотношение объёма талии к объёму бёдер (WHR): значение WHR более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин означает наличие избыточного абдоминального жира. Критерием метаболического синдрома также является окружность живота больше 40 дюймов (102 см) у мужчин и больше 35 дюймов (89 см) у женщин.

На практике часто также используется понятие «индекс массы тела» (body mass index — BMI): масса тела в килограммах делится на рост в метрах в квадрате. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, показателем избыточной массы является ИМТ ≥ 25 кг/м2, при ИМТ ≥ 30 кг/м2 диагностируется ожирение.

Механизм развития