Налтрексон — лекарственное средство, антагонист опиоидных рецепторов.
Химически отличается от налоксона наличием в молекуле вместо аллильной группы циклического (метилциклопропильного) радикала. Фармакологически является «чистым» антагонистом опиоидных рецепторов.
Фармакологическое действие Антагонист наркотических анальгетиков. Наибольшее сродство имеет к μ-опиоидным рецепторам (Ki = 0,26 нМ). Сродство к κ-рецепторам (Ki = 5,15 нМ) приблизительно в 20 раз, а к δ-рецепторам (Ki = 117 нМ) — в 450 раз ниже, чем к μ-рецепторам.
Налтрексон снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); устраняет побочные эффекты опиоидов (в том числе эндогенных), за исключением симптомов, обусловленных гистаминовой реакцией.
В сравнении с налоксоном действует более сильно и длительно. Может вызвать миоз (механизм неизвестен). Сочетание с опиоидами в больших дозах приводит к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной (гиперемия лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия больного).
Длительное назначение налтрексона не вызывает толерантности и зависимости. Начало действия — через 1—2 часов. При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и другим опиоидам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг внутривенно введённого героина в течение 24 часов, двойная доза (100 мг) — в течение 48 часов, а 150 мг — в течение 3 суток.
Фармакокинетика Абсорбция после приёма внутрь — быстрая и почти полная (96 %), подвергается кишечно-печёночной циркуляции. TCmax налтрексона и его метаболита 6-бета-налтрексола в плазме — 1 ч, после однократного приёма 50 мг Cmax налтрексона — 8,6 нг/мл, Cmax — 6-бета-налтрексона — 99,3 нг/мл. Связь с белками низкая (21 %). Хорошо проникает через гистогематические барьеры. Объём распределения — 1350 л. Метаболизируется в печени на 98 % до фармакологически малоактивных метаболитов, главный из которых — 6-бета-налтрексол, приблизительно в 100 раз менее активный, чем налтрексон. Кроме того, 6-бета-налтрексол не проникает через гематоэнцефалический барьер. Второй метаболит — 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол. Очевидно, что метаболиты не вносят значимого вклада в развитие клинических эффектов налтрексона. налтрексона — 4 часа, 6-бета-налтрексона — 13 часов; средний T1/2 зависит от дозы и увеличивается при длительном применении. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно (53-79 %) почками (налтрексон — менее 2 %, 6-бета-налтрексол, в том числе в конъюгированной форме, — 43 %) и с каловыми массами (в незначительных количествах). Общий клиренс — 1,5 л/мин. При длительном применении в дозе 100 мг/сут налтрексон не кумулирует (при этом концентрация 6-бета-налтрексола в плазме достигает 40 %).
Показания Опиоидная наркомания (в качестве вспомогательного лекарственного средства после отмены опиоидных анальгетиков), алкоголизм.
Опиоидная зависимость Налтрексон и другие антагонисты опиоидных рецепторов являются препаратами выбора для лечения опиоидной зависимости в тех странах, где законодательство запрещает применение в этих целях опиоидных агонистов.
Тем не менее ряд исследований не выявил тенденции к прекращению употребления опиатов у пациентов, получающих налтрексон: в большинстве исследований результаты были не лучше, чем при приёме плацебо. Так, метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований пероральной формы налтрексона (1158 участников) не показал каких-либо преимуществ этого препарата по сравнению с плацебо как для лечения опиоидной зависимости, так и для профилактики рецидивов.
Однако метаанализ, охвативший 10 исследований, показал эффективность применения налтрексона в сочетании с психосоциальной терапией: это сочетание оказалось более эффективным, чем плацебо, в отношении сокращения употребления героина и повторного заключения в тюрьму во время лечения.
Отмечалось, что одной из основных проблем при лечении налтрексоном опиоидной зависимости является низкая приверженность к лечению: уровни комплаентности и удержания на препарате при терапии налтрексоном являются низкими На русском: Пероральный налтрексон в качестве поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов у людей с опиоидной зависимостью, прошедших детоксикацию , и обычно процент отказа пациентов от участия в исследованиях крайне высокСовременные методы лечения наркомании: обзор фактических данных . — Организация Объединённых Наций: Управление по наркотикам и преступности, Нью-Йорк, 2003. — 31 с.. Во многих исследованиях сообщается о большом количестве случаев, когда лечение налтрексоном прекращалось в первые несколько недель. Например, Rothenberg сообщил, что лишь немногим более половины участников прошли четыре недели курса лечения налтрексоном в сочетании с поведенческой терапией, Greenstein и др. сообщили, что 47 % пациентов с опиоидной зависимостью прекратили лечение в первые несколько недель. Кроме того, по данным Tennant и др., более четверти их пациентов прекратили участие в исследовании через несколько дней. Rothenberg также сообщал о ещё более неблагоприятных результатах — лишь 39 % были привержены лечению в течение месяца, и ни один из пациентов не завершил шестимесячный курс лечения.
Налтрексон также применяется для быстрой детоксикации (то есть быстрого купирования абстинентного синдрома), при которой его сочетают с клонидином, или , или бупренорфином, или метадоном, и для сверхбыстрой (ультрабыстрой) детоксикации, при которой к этому сочетанию добавляются анестетики. Эффективность и безопасность быстрой детоксикации доказана. Сверхбыстрая детоксикация является очень спорным методом из-за медицинских рисков и риска смертности, связанных с анестезией, по сравнению с болезненной, но, как правило, не связанной с риском смертности отменой опиоидов без лечения.
Другие показания Низкая доза налтрексона (до 4,5 мг в день однократно внутрь) рекомендуется некоторыми врачами, например Бернардом Бихари (Bernard Bihari), к применению при аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона и рассеянный склероз. Эффективность этого метода лечения по данным на 2008 год активно обсуждалась на основании свидетельств пациентов, но не была подтверждена большим числом клинических испытаний.
Американский психиатр Джон Грант успешно лечит налтрексоном клептоманиюНаука и жизнь. № 8 2009, стр. 43.
Исследованиями Ю. Л. Нуллера была обнаружена эффективность лечения деперсонализации налтрексоном.
Налтрексон может использоваться для облегчения симптомов антисоциального расстройства личности у мужчин и пограничного расстройства личности у женщин.
Возможна налтрексоновая терапия привязанности к интернет-порнографии и киберсексу с дозировкой 50 мг/сутки.
Также налтрексон может использоваться для лечения ненормального сексуального поведения (включая эксгибиционизм, фетишизм) и сексуальных парафилийAn Anti-Drinking Drug May Hold the Cure to Sex Addiction.
Противопоказания Гиперчувствительность (в том числе к налоксону), наркотическое опьянение и состояние абстиненции на фоне опиоидной зависимости, острый гепатит, печёночная недостаточность, положительная проба с налоксоном.
С осторожностью Нарушения функции печени и/или почек, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.
Режим дозирования Внутрь. Лечение может быть начато после воздержания от приёма наркотиков в течение 7—14 дней (определяется по анализам мочи). У пациента должны отсутствовать синдром отмены и признаки абстиненции. Лечение не начинают до тех пор, пока провокационная проба с налоксоном не станет отрицательной. Начальная доза — 25 мг, за пациентом наблюдают 1 час, при отсутствии абстиненции вводят оставшуюся часть суточной дозы. Средняя доза — 50 мг/сут, достаточна для блокады парентерально введённых опиатов (эта доза блокирует 25 мг героина, введённого внутривенно). Существуют также и другие схемы: по 50 мг первые пять дней недели и 100 мг — на шестые сутки; по 100 мг каждые два дня или по 150 мг — каждые три дня; 100 мг в понедельник, 100 мг во вторник и 150 мг в пятницу. Следует учитывать, что применение этих схем лечения увеличивает риск гепатотоксичности. Дозы для детей до 18 лет не установлены.
Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: более часто — тошнота и/или рвота, боль в животе, снижение аппетита; редко — повышение аппетита, анорексия, диарея или запоры, сухость во рту, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, поражение печени.
Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто — головная боль, депрессия, дисфория, тревога, бессонница, головокружение, мышечные спазмы, необычайная усталость, общая слабость, «кошмарные» сновидения; редко — нечёткость зрительного восприятия, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение центральной нервной системы, звон и ощущение заложенности в ушах, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, раздражительность, сонливость, дезориентация во времени и пространстве.
Со стороны дыхательной системы: редко — кашель, охриплость голоса, заложенность носа (гиперемия сосудов носовой полости), ринорея, чиханье, бронхообструкция, пневмония, затруднение дыхания, одышка, носовое кровотечение, сухость в горле, повышенное отделение слизистой мокроты, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — боль в груди, повышение артериального давления, тахикардия, сердцебиение, неспецифические изменения ЭКГ, флебит.
Со стороны мочеполовой системы: дискомфорт при мочеиспускании, учащение мочеиспускания, отёчный синдром (отёк лица, пальцев, стоп, голеней), сексуальные расстройства у мужчин (задержка эякуляции, снижение потенции).
Аллергические реакции: менее часто — кожная сыпь, гиперемия кожи (в том числе гиперемия лица); редко — гипертермия, кожный зуд, повышение секреции сальных желёз, озноб.
Прочие: более часто — зубная боль, артралгия, миалгия; редко — жажда, увеличение или потеря массы тела, боль в паховой области, акне, алопеция, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; в одном случае описано развитие идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на фоне предварительной сенсибилизации к препарату.
В месте инъекции налтрексона возможны тяжёлые реакции, некоторые из них могут требовать хирургического вмешательства. Могут возникать такие проявления, как сильная боль, большая площадь отёка, волдыри, открытая рана, тёмная корка и др.
Синдром отмены опиоидов (может провоцироваться применением налтрексона): абдоминальная боль, спазмы в эпигастрии, беспокойство, нервозность, усталость, раздражительность, диарея, тахикардия, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, зевота, артралгия, миалгия, анорексия, тошнота и/или рвота, тремор, общая слабость. Кроме этих проявлений, преждевременное (то есть осуществляющееся на этапе неполного купирования абстинентного синдрома) назначение налтрексона пациентам с опиоидной наркоманией может привести к развитию тяжёлых, смертельно опасных осложнений. Возникает тахипноэ (учащение дыхания); если частота дыхательных движений достигает 30—40 в минуту, развивается острая дыхательная недостаточность. Если адекватные меры интенсивной терапии не проводятся, у больных с тахипноэ возникают прогрессивная артериальная гипоксемия, гиперкапния и декомпенсированный респираторный алкалоз с развитием сопора либо — в случае ещё большего утяжеления состояния — комы и с высоким риском смертельного исхода. Могут также, хотя и в меньшей степени, изменяться гемодинамические показатели.
Налтрексон может снижать порог судорожной готовности.
При приёме в дозах 300 мг/сут или выше налтрексон может вызывать развитие лекарственного гепатита. Налтрексон также может обострять хронический (в частности, вирусный) гепатит.