Лимфангиосарко́ма — редкая злокачественная опухоль сосудистого эндотелия. В традиционном клиническом употреблении этим названием обычно обозначают ангиосаркому, возникшую в области длительно существующей хронической лимфедемы; такое сочетание называют синдромом Стюарта — Тривса. Несмотря на название, исключительно лимфатическое происхождение этих опухолей в большинстве случаев не доказано, поэтому в современной патоморфологической литературе чаще используют термин «ангиосаркома, ассоциированная с хронической лимфедемой».
Классическое заболевание развивается спустя годы или десятилетия после лечения рака молочной железы, если операция на молочной железе и подмышечных лимфатических узлах осложнилась стойкой лимфедемой руки. Однако опухоль может возникнуть при хронической лимфедеме любой другой этиологии и в любой поражённой области тела. В систематическом обзоре опубликованных случаев средний промежуток от появления лимфедемы до синдрома Стюарта — Тривса составил 14,9 года.
Первые проявления нередко напоминают кровоподтёк: на отёчной коже появляются синевато-красные или фиолетовые пятна, папулы и узлы. Опухоль склонна к многоочаговому инфильтративному росту, местным рецидивам и раннему метастазированию. Диагноз устанавливают по биопсии с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Основой лечения локализованной резектабельной опухоли служит полное хирургическое удаление; необходимость лучевой и лекарственной терапии определяет междисциплинарная команда. Из-за крайней редкости заболевания доказательная база ограничена, а прогноз в целом остаётся неблагоприятным.
Терминология и классификация Слово «лимфангиосаркома» первоначально подразумевало злокачественную опухоль эндотелия лимфатических сосудов. В Международной классификации болезней для онкологии за ним сохраняется морфологический код 9170/3, а в тезаурусе MeSH — идентификатор D008204. В клинических публикациях термин долгое время связывали прежде всего не с доказанной линией дифференцировки опухолевых клеток, а с обстоятельствами возникновения ангиосаркомы — хронической лимфедемой.
Современные иммуногистохимические маркеры показали, что лимфатическая дифференцировка встречается и среди ангиосарком, не связанных с лимфедемой. В исследовании 49 ангиосарком экспрессия подопланина (D2-40), PROX1 и VEGFR-3 выявлена соответственно в 53, 76 и 57 % случаев. Авторы выделили десять опухолей, сочетавших характерную морфологию с несколькими лимфатическими маркерами, и предложили рассматривать их как возможные лимфангиосаркомы в патоморфологическом смысле; лишь одна из этих десяти опухолей возникла в зоне хронической лимфедемы. Авторы другой работы предложили название «ангиосаркома лимфатического типа с выраженным лимфоцитарным инфильтратом» для серии из 21 поверхностной опухоли, отобранной по морфологическим и иммуногистохимическим признакам лимфатической дифференцировки.
Таким образом, «лимфангиосаркома» имеет два пересекающихся, но не тождественных значения: традиционное клиническое — ангиосаркома при хронической лимфедеме, и более узкое предполагаемое морфологическое — ангиосаркома с выраженной лимфатической дифференцировкой. Далее описано заболевание в его наиболее распространённом клиническом значении — синдром Стюарта — Тривса.
История Связь ангиосаркомы с хроническим нарушением лимфооттока наблюдали до появления эпонима: в обзорах упоминаются случай опухоли в конечности с посттравматической лимфедемой, описанный Лёвенштейном в 1906 году, и случай при врождённой лимфедеме, опубликованный Кеттлом в 1918 году.
В 1948 году американские врачи Фред Стюарт и Норман Тривс опубликовали в журнале Cancer описание шести пациенток, у которых после мастэктомии и хронической лимфедемы верхней конечности развилась сосудистая саркома. Авторы назвали состояние elephantiasis chirurgica и показали, что поражение представляло собой новую опухоль, а не кожный рецидив рака молочной железы. Впоследствии их фамилии стали эпонимом заболевания, а понятие распространили на ангиосаркомы при хронической лимфедеме иного происхождения. По мере перехода от радикальной мастэктомии к менее травматичным методам лечения молочной железы частота тяжёлой постмастэктомической лимфедемы и связанного с ней синдрома снизилась.
Эпидемиология и факторы риска Точная популяционная заболеваемость неизвестна: синдром Стюарта — Тривса исключительно редок, а сведения о нём в основном происходят из отдельных наблюдений и небольших серий. Для женщин, проживших не менее пяти лет после исторически применявшейся радикальной мастэктомии, в литературе приводилась частота 0,07-0,45 %. Эти оценки относятся к прежним хирургическим подходам и не описывают риск после современного органосохраняющего лечения.
Систематический обзор 200 публикаций включил 369 пациентов со злокачественными опухолями, возникшими в области хронической лимфедемы; у 331 человека (89,7 %) был синдром Стюарта — Тривса. Средний возраст составил 61,2 года, 85,9 % пациентов были женщинами, а в 68,3 % случаев лимфедема имела хирургическое происхождение. Эти показатели характеризуют совокупность опубликованных случаев и из-за отбора публикаций не являются оценками распространённости в общей популяции.
Классический фактор риска — стойкая лимфедема руки после операции по поводу рака молочной железы, особенно после удаления подмышечных лимфатических узлов. Синдром описан также при первичной и наследственной лимфедеме, после операций на органах таза или нижних конечностях, при посттравматическом нарушении лимфооттока, филяриатозе и других хронических инфекциях, хроническом венозном застое, злокачественной обструкции лимфатических путей и массивной локализованной лимфедеме, связанной с выраженным ожирением.
Предшествующая лучевая терапия и хроническая лимфедема являются двумя самостоятельными контекстами развития вторичной ангиосаркомы. Поэтому ангиосаркому в ранее облучённом поле без существовавшей до неё лимфедемы относят к радиационно-индуцированным ангиосаркомам, а не автоматически к синдрому Стюарта — Тривса.
Патогенез Механизм злокачественной трансформации при лимфедеме окончательно не установлен. Длительный застой богатой белком межтканевой жидкости сопровождается хроническим воспалением, ремоделированием тканей и образованием коллатеральных сосудов. Предполагается, что присутствующие в отёчной ткани факторы роста могут стимулировать ангиогенез и лимфангиогенез. Другая гипотеза связывает опухолевый рост с нарушением переноса антигенов и локального иммунного надзора: участок с плохим лимфатическим дренажем может становиться относительно «иммунологически привилегированной» средой. Эти механизмы остаются гипотезами и не объясняют, почему опухоль развивается лишь у крайне малой доли людей с лимфедемой.
Часть вторичных ангиосарком имеет характерные молекулярные изменения. В исследовании 2010 года амплификация участка 8q24.21 с геном MYC высокого уровня обнаружена в 18 из 33 вторичных ангиосарком после облучения или при хронической лимфедеме и не выявлена ни в одной из 28 первичных ангиосарком. Обе включённые в исследование опухоли, связанные с лимфедемой, имели такую амплификацию, однако их число было слишком мало для оценки частоты изменения именно при синдроме Стюарта — Тривса.
Клиническая картина Опухоль возникает в пределах хронически отёчной кожи и подкожной клетчатки. Ранним проявлением чаще служат одно или несколько синевато-красных, багровых или фиолетовых пятен, напоминающих кровоподтёк, либо небольшие папулы и узлы. Очаги могут быть разбросанными или формировать группы с мелкими сателлитными элементами. В классическом варианте они появляются на руке со стойкой постмастэктомической лимфедемой, но возможна любая другая хронически отёчная область.
При прогрессировании появляются плотные инфильтрированные узлы или опухолевые массы, усиливается отёк, возможны боль, изъязвление, некроз и кровотечение. Неспецифичный внешний вид ранней опухоли приводит к ошибочным диагнозам — гематомы, бактериального целлюлита или рожистого воспаления, доброкачественного сосудистого образования либо рецидива предшествовавшего рака. Устойчивость очага, его рост, появление новых узлов и отсутствие ответа на обычное лечение доброкачественного процесса требуют исключения ангиосаркомы с помощью биопсии.
Лимфангиосаркома способна распространяться вдоль кожи и подкожной клетчатки за видимыми границами очага и образовывать несколько несмежных опухолевых узлов. Метастазирование происходит преимущественно гематогенным путём, чаще всего в лёгкие, затем в печень и кости; описано также поражение головного мозга, лимфатических узлов и селезёнки. Возможность метастазов в регионарных лимфатических узлах учитывают при стадировании.
Диагностика Диагноз предполагают по сочетанию хронической лимфедемы с новым растущим сосудистым или похожим на кровоподтёк поражением, но подтверждают только морфологически. Для исследования получают достаточно глубокий образец кожи и подкожной ткани; вид и траекторию биопсии выбирают с учётом последующей операции. Из-за редкости опухоли и сложности её отличия от других сосудистых поражений рекомендации по саркомам предусматривают пересмотр материала патоморфологом, специализирующимся на опухолях мягких тканей.
Патологическая анатомия Микроскопическая картина зависит от степени дифференцировки. В более дифференцированных участках видны неправильные анастомозирующие сосудистые щели и каналы, которые рассекают коллаген дермы и выстланы атипичными эндотелиальными клетками. Возможны внутрисосудистые сосочковые выросты и выход эритроцитов в окружающую ткань. Низкодифференцированные участки могут быть преимущественно солидными и состоять из веретеновидных, полигональных или эпителиоидных клеток с выраженной атипией, частыми митозами, кровоизлияниями и некрозом.
Сосудистую природу опухоли подтверждают панелью иммуногистохимических маркеров. Наиболее полезны мембранная экспрессия CD31 и ядерная экспрессия ERG; применяют также FLI1, CD34 и фактор фон Виллебранда. Ни один маркер не интерпретируют изолированно: CD34 менее специфичен, а в эпителиоидной ангиосаркоме возможна экспрессия цитокератинов, способная имитировать карциному. Подопланин (D2-40), PROX1, LYVE-1 и VEGFR-3 могут указывать на лимфатическую дифференцировку, но их экспрессия вариабельна и сама по себе не доказывает наличие отдельной «лимфангиосаркомы».
Дифференциальная диагностика На клиническом и морфологическом этапах исключают доброкачественные сосудистые и лимфатические образования, реактивные сосудистые пролиферации, саркому Капоши, меланому, плоскоклеточный рак и кожные метастазы карциномы. У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, важны различение с доброкачественным атипичным сосудистым поражением облучённой кожи и установление того, связана ли ангиосаркома с лимфедемой, облучением или обоими факторами. Клинически в перечень входят также гематома, инфекция кожи и хроническая язва.
Определение распространённости МРТ используют для оценки границ опухоли в коже, подкожной клетчатке и более глубоких тканях. В серии случаев и систематическом обзоре МРТ у 16 из 27 пациентов выявили множественные опухолевые узлы, а у 26 из 28 доступных для такой оценки — нечёткие границы опухоли.
Для стадирования сарком мягких тканей Европейское общество медицинской онкологии рекомендует КТ грудной клетки. При ангиосаркоме дополнительно может потребоваться КТ или МРТ регионарных лимфатических узлов, поскольку они поражаются чаще, чем при большинстве других сарком; объём исследования живота и таза определяют по клинической ситуации. ПЭТ/КТ используют главным образом для уточнения неоднозначных находок. Рекомендации по обследованию головного мозга различаются: руководство ESMO 2021 года допускает МРТ головного мозга в отдельных случаях, а консенсус Европейского общества скелетно-мышечной радиологии 2024 года рекомендует обследовать на метастазы в головной мозг всех пациентов с ангиосаркомой. Конкретный план стадирования зависит от локализации, симптомов, действующих рекомендаций и предполагаемого лечения.
Лечение