Топирамат — противоэпилептический препарат, производный от фруктозы. Топирамат используется для лечения эпилепсии (при генерализованных или очаговых припадках) и предотвращения мигрени. Неэффективен как антиманиакальное или антидепрессивное средство при биполярном расстройстве. Также использовался при алкогольной зависимости. Применяется перорально.
К распространённым побочным эффектам относятся парестезии, потеря аппетита, утомляемость, боль в животе, выпадение волос и проблемы с концентрацией внимания. Возможные тяжёлые побочные эффекты: спутанность сознания, психотические симптомы, гепатит, импотенция, глаукома, синдром Стивенса — Джонсона, камни в почках. Топирамат относится к противоэпилептическим препаратам с самым высоким риском развития депрессии (10 % пациентов). Применение топирамата во время беременности не рекомендуется из-за риска расщелины губы / расщелины нёба у ребёнка.
История
Топирамат был открыт в 1979 году Брюсом Э. Марьяновым и Джозефом Ф. Гардоки во время их исследовательской работы в McNeil Pharmaceuticals. Коммерческое использование препарата началось в 1996 году. Mylan Pharmaceuticals получила окончательное одобрение FDA на продажу дженерика топирамата в Соединённых Штатах, а дженериковая версия была выпущена в сентябре 2006 года. Последний патент на топирамат в США был предназначен для использования у детей и истек 28 февраля 2009 года.
Фармакологическое действие Противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфат-замещённых моносахаридов.
Противоэпилептическая активность топирамата обусловлена рядом его свойств. Препарат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.
Показания парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 2 лет, в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами); припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто, у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комплексной терапии). профилактика приступов мигрени у взрослых.
Применение в медицине Топирамат используется для лечения эпилепсии у детей и взрослых. У детей он показан для лечения синдрома Леннокса — Гасто — расстройства, которое вызывает судороги и задержку развития. Чаще всего его назначают для уменьшения частоты приступов при мигрени.
Лечение эпилепсии Сравнение эффективности лечения эпилепсии карбамазепином и топираматом показало, что 12-месячная ремиссия достигается при приёме карбамазепина раньше, чем при применении топирамата, Не было обнаружено различий между препаратами у лиц с генерализованной или неклассифицированной эпилепсией. Наиболее распространёнными побочными эффектами, о которых сообщили участники во время испытаний, были усталость, «иголки и иглы» (ощущение покалывания), головная боль, желудочно-кишечные проблемы, беспокойство и депрессия. Побочные эффекты наблюдались независимо от принимаемого препарата. Для людей с фокальными приступами достоверность доказательств была оценена как умеренная или высокая. Для небольшого числа людей с генерализованным или неклассифицированным приступом достоверность данных была оценена как низкая или умеренная.
В обзоре 2019 года о возможности применения топирамата при ювенильной миоклонической эпилепсии показано, что топирамат переносится лучше, чем вальпроат, но не эффективнее. Топирамат эффективнее плацебо, но этот результат был получен на малой выборке, и результаты следует интерпретировать с осторожностью.
В обзоре 2014 года о возможности применения топирамата как дополнительного средства при лекарственно устойчивой эпилепсии показано, что для уменьшения количества приступов при фокальной эпилепсии топирамат при использовании с другими лекарственными средствами в три раза эффективнее, чем плацебо. Однако добавление топирамата к основному лечению увеличивает риск побочных эффектов, таких как проблемы с координацией (атаксия) и концентрацией внимания, головокружение, сонливость, усталость, тошнота, проблемы с мышлением, раздражение или онемение кожи (парестезия) и потеря веса.
Лечение боли Обзор 2018 года показал, что топирамат не следует использовать при хронической боли в пояснице: препарат не действует как болеутоляющее средство при диабетической невропатии, единственном невропатическом состоянии, при котором он был надлежащим образом протестирован.
Иное применение В обзоре 2017 года о возможности применения топирамата для лечения эссенциального тремора показано, что влияние топирамата и риск побочных эффектов недостаточно выражен.
Ещё одно использование топирамата не по назначению относится к лечению биполярного расстройства. Обзор, опубликованный в 2010 году, показал преимущество топирамата в лечении симптомов пограничного расстройства личности, однако авторы отметили, что оно основано только на одном рандомизированном контролируемом исследовании и требует дополнительных испытаний.
Топирамат также был использован для лечения алкоголизма. В руководстве VA / DoD 2015 по расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, топирамат отмечен как «сильная сторона» в рекомендациях по расстройствам, связанным с употреблением алкоголя.
Другие применения включают лечение ожирения и вызванного антипсихотиками набора веса при лечении посттравматического стрессового расстройства. В 2012 году комбинация фентермин / топирамат была одобрена в Соединённых Штатах для лечения похудения.
Побочное действие Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, головокружение, парестезии, утомляемость, сонливость, спутанность сознания, нервозность, головная боль, нарушения речи и зрения, диплопия, нистагм, анорексия, нарушение мышления, депрессия; дополнительно у детей — расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия; редко — извращение вкуса, возбуждение, эмоциональная лабильность, неправильная походка, апатия, психотические симптомы (в том числе в рамках синдрома насильственной нормализации), агрессивные реакции; очень редко — суицидальные мысли, дополнительно у детей — галлюцинации, негативное влияние на поведение, формирование клинической картины СДВГ. При применении топирамата часто наблюдаются когнитивные нарушения, такие как замедление мышления, замедление психомоторных реакций, снижение концентрации внимания, дисмнестический синдром, семантические речевые нарушения, нарушение вербального обучения и зрительно-моторных навыков, негативное влияние на беглость речи и исполнительные функции.
Многие из когнитивных нарушений, вызываемых топираматом, являются дозозависимыми и чаще всего возникают при сочетании топирамата с другими препаратами. Негативное влияние топирамата на когнитивную сферу и на поведение особенно выражено в начале терапии, а также происходит при быстром повышении дозы, и это влияние может значительно снижаться при продолжении лечения и при медленном титровании дозы.
Топирамат относится к противоэпилептическим препаратам с самым высоким риском развития депрессии (10 % пациентов).
Со стороны пищеварительной системы: симптомы диспепсии, тошнота, боль в животе, диарея, сухость губ; редко — повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Топирамат может снижать концентрацию в крови андрогенов и эстрогенов, приводя тем самым к импотенции, гипосексуальности, нарушению менструального цикла и снижая эффективность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов.
Со стороны органа зрения: в течение 1 месяца после начала терапии возможно развитие синдрома, характеризующегося миопией на фоне повышения внутриглазного давления. При этом отмечалось резкое снижение остроты зрения и/или боль в области глаза, миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза, повышение внутриглазного давления; в некоторых случаях — мидриаз. Возможным механизмом развития этого синдрома является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и в результате к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Дерматологические реакции: аллергодерматит, многоформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз у пациентов, получающих топирамат совместно с другими препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек.
Приём топирамата может приводить к остеопении и повышенному риску переломов, препарат способствует понижению содержания кальция и снижению минерализации костей как у детей, так и у взрослых. Это происходит главным образом в случаях многолетней политерапии, особенно у пациентов со сниженной физической активностью.
Прочие побочные эффекты: почечнокаменная болезнь, гиперхолестеринемия, уменьшение массы тела, астения, лейкопения, олигогидроз (в основном у детей), ангидроз, метаболический ацидоз (обычно не проявляющийся клинически; лишь в редких случаях встречается тяжёлый ацидоз с клиническими проявлениями (тахипноэ, гипервентиляция, раздражительность, при длительном ацидозе — почечнокаменная болезнь), гематурия.
Предостережения Люди, принимающие топирамат, должны знать о нижеследующих рисках:
Следует избегать действий, требующих умственной бдительности и координации, пока не будут реализованы эффекты лекарств. Топирамат ассоциируется со статистически значимым увеличением суицидальности, а «мысли о самоубийстве или действия» в настоящее время указаны в качестве одного из возможных побочных эффектов препарата «у очень небольшого числа людей, примерно у 1 из 500». Топирамат может нарушать терморегуляцию, особенно у детей. Пациенту следует с осторожностью совершать действия, ведущие к повышению температуры тела, такие как физические нагрузки, пребывание на сильной жаре или действия, ведущие к обезвоживанию. Топирамат может вызывать дефекты поля зрения. Топирамат может снизить эффективность оральных контрацептивов, содержащих эстроген. Приём топирамата в первом триместре беременности может увеличить риск расщелины губы / расщелины нёба у младенца (волчья пасть). Как и в случае со всеми противоэпилептическими препаратами, желательно не прекращать внезапно приём топирамата, поскольку существует риск возобновления судорог. По причине риска почечнокаменной болезни (нефролитиаза) топирамат следует назначать с осторожностью, если в семейном анамнезе есть указание на мочекаменную болезнь и/или при наличии у пациента гиперкальциурии. Для профилактики нефролитиаза также рекомендуется адекватная гидратация организма; нужно избегать назначения ингибиторов кальция, в частности ацетазоламида.
Частота возникновения К наиболее распространённым (> 10% случаев) побочным эффектам относятся:
Головокружение Снижение аппетита (в 17% случаев) и потеря веса (в большинстве случаев не вызывающая ухудшения самочувствия или объективных нарушений) Парестезия — например, ощущение булавки и иглы Сонливость Тошнота Диарея Усталость Назофарингит Депрессия
Лекарственное взаимодействие