Антагонист (антагонист рецепторов, рецепторный антагонист) в биохимии и фармакологии — подтип лигандов к клеточным рецепторам. Лиганд, обладающий свойствами антагониста рецепторов — это такой лиганд, который блокирует, снижает или предотвращает вызываемые связыванием агониста (в том числе эндогенного агониста) с рецептором физиологические эффекты. Сам же он при этом не обязан (хотя и может) производить какие-либо физиологические эффекты вследствие своего связывания с рецептором (а по строгому определению, которое подразумевает и включает в себя только нейтральные антагонисты, он даже и не должен производить какие-либо физиологические эффекты сам по себе)«Pharmacology Guide: In vitro pharmacology: concentration-response curves .» GlaxoWellcome. Retrieved on December 6, 2007.. Таким образом, антагонисты рецепторов имеют сродство (аффинность) к данному конкретному типу рецепторов, но, исходя из строгого определения, не имеют собственной внутренней агонистической активности по отношению к этому рецептору (вернее, она равна нулю), и их связывание лишь нарушает взаимодействие [конкурентных] полных или частичных агонистов с рецептором и предотвращает или ингибирует их функцию и их физиологические эффекты. В равной степени антагонисты рецепторов предотвращают и воздействие на рецептор обратных агонистов. Антагонисты рецепторов опосредуют свои эффекты благодаря связыванию либо с активным сайтом рецептора (так называемым «ортостерическим сайтом» — «правильным местом» связывания), тем же самым, с которым связывается и физиологический эндогенный агонист, либо с аллостерическими сайтами («другими местами связывания» — с которыми могут связываться другие биологически активные по отношению к этому рецептору эндогенные вещества), или же они могут взаимодействовать с рецептором в уникальных участках связывания, которые не являются нормальными участками связывания эндогенных веществ для данного рецептора и не принимают в норме участия в физиологической регуляции активности данного рецептора (часто, однако, обнаружение таких необычных участков связывания предшествует обнаружению в организме их эндогенных лигандов).

Воздействие рецепторного антагониста на рецептор может быть (полностью и быстро) обратимым, труднообратимым или частично и медленно обратимым, или полностью необратимым, в зависимости от продолжительности существования антагонист-рецепторного комплекса. А это, в свою очередь, зависит от природы конкретного антагонист-рецепторного взаимодействия (например, ковалентная связь, как у пиндобинда и феноксибензамина, обычно необратима). Большинство лекарств-антагонистов рецепторов проявляют свои свойства, конкурируя с эндогенными лигандами или субстратами рецептора в структурно строго определённых участках — сайтах связывания — рецепторов.

Клеточные рецепторы

Клеточные рецепторы — это большие белковые молекулы, которые могут активироваться при связывании с ними эндогенного лиганда (такого, как гормон или нейромедиатор, или цитокин, в зависимости от типа рецепторов), или экзогенного агониста (такого, как лекарство или радиолиганд)T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd Edition Elsevier ISBN 0-12-370599-1. Клеточные рецепторы могут быть трансмембранными, с наружной частью, выступающей с поверхности мембраны клетки, а могут быть внутриклеточными, такими, как ядерные рецепторы (в ядре или на митохондриях или других органеллах клетки). Связывание физиологических эндогенных лигандов (и большинства экзогенных лигандов) с рецептором является результатом нековалентного взаимодействия между лигандом и рецептором, в специфических участках, которые называются «участками связывания» или «сайтами связывания» или «доменами связывания» (также биндинг-сайтами или биндинг-доменами), или «активными сайтами», «активными доменами» данного рецептора. У одного и того же рецептора может иметься несколько активных сайтов (несколько участков связывания) для разных лигандов. Связывание лиганда с рецептором непосредственно регулирует активность рецептора (в частности, связывание агониста с рецептором непосредственно активирует рецептор, вернее повышает вероятность его перехода в активную конфигурацию, облегчает такой переход, делает его более энергетически выгодным, а связывание так называемого «обратного агониста», наоборот, деактивирует или ингибирует рецептор, угнетает его конституциональную встроенную активность, снижает вероятность спонтанной активации рецептора и тем самым стабилизирует его в неактивном состоянии). Активность рецептора также может аллостерически регулироваться с помощью связывания лигандов с другими участками (сайтами) рецептора, называемыми аллостерическими сайтами связывания. Антагонисты опосредуют свои эффекты через взаимодействие с рецепторами благодаря предотвращению воздействия на рецептор как агонистов, так и обратных агонистов, и предотвращению вызывания агонистами и обратными агонистами их соответствующих физиологических эффектов. Это может достигаться через взаимодействие антагониста как с активным сайтом рецептора, так и с одним из его аллостерических сайтов. В дополнение к этому, антагонисты могут взаимодействовать с рецепторами в уникальных участках связывания, в норме не вовлечённых в регуляцию активности рецептора, и проявлять свои эффекты через это взаимодействие.

Термин «антагонист» первоначально применялся в медицине и фармакологии по отношению к совершенно различным профилям фармакологических эффектов лекарств и различным механизмам их антагонистического действия. Тогдашний уровень понимания проблемы и доступные тогда экспериментальные технологии не позволяли провести различение между слабыми или очень слабыми парциальными агонистами, «молчаливыми» (нейтральными) антагонистами и обратными агонистами (это различение бывает довольно затруднительным даже сегодня), и даже о самом существовании таковых подкатегорий антагонистов тогда не подозревали. Более того, во многих случаях тогда не проводилось даже различения между прямым рецепторным антагонизмом (то есть тем, что мы сегодня понимаем под «антагонистом» в контексте фармакологии), и непрямым антагонизмом через воздействие на другие, антагонистически направленные, физиологические процессы или рецепторные структуры, метаболические каскады. То есть термин «антагонист» понимался в физиологическом смысле. В этом смысле, например, «антагонистами» считались адреналин и ацетилхолин (по их клинически противоположному воздействию на сердце и другие органы, а также по их способности угнетать выделение друг друга — о существовании пресинаптических тормозных гетерорегуляторных рецепторов тогда тоже не подозревали). Близкое к современному биохимическое определение термина «рецепторный антагонист», или «антагонист рецепторов» было впервые предложено Аренсом, который также предложил термины «аффинность» и «внутренняя агонистическая активность», в 1954 году и затем усовершенствовано Стивенсоном в 1956 году of the original article.. Текущее общепринятое определение антагониста рецепторов основывается на рецепторной теории, модели «занятости рецепторов» и на современном (на 2015 год) понимании природы взаимодействий лекарств с рецепторами. Оно сужает изначальное (физиологическое) определение антагонизма до тех соединений, которые проявляют противоположную агонистам («обратную агонистическую») или препятствующую действию агониста («молчаливую антагонистическую») активность по отношению к конкретным белковым молекулам конкретного подтипа рецептора. При этом, согласно определению рецепторного антагонизма, этот антагонизм должен реализовываться непосредственно на уровне самого рецептора как такового. А не, например, на уровне воспрепятствования подозреваемым «антагонистом» работе нисходящего от данного рецептора эффекторного каскада, или на уровне препятствования биосинтезу и экспрессии рецептора, или на уровне препятствования биосинтезу и выделению эндогенного лиганда или ускорения его разрушения, или на уровне воздействия на рецепторы с противоположной направленностью, как в случае адреналина и ацетилхолина.

Первоначально рецепторные системы предполагались вещью двоичной по своей природе. То есть предполагалось, что у рецептора есть (может быть) только два состояния — «активное» и «неактивное», и что промежуточных состояний, промежуточных конфигураций рецептора, не существует (это оказалось не так — промежуточные между «активным» и «неактивным» состоянием конфигурации рецептора существуют). И предполагалось, что агонисты «включают» рецептор в некое «состояние единицы», то есть что связывание агониста с рецептором вызывает только один, единичный и однозначно определяемый и понимаемый клеточный ответ (это тоже оказалось не так — один и тот же рецептор может в разных ситуациях опосредовать разные внутриклеточные эффекты, и даже одновременно несколько разных и разнонаправленных внутриклеточных эффектов, запуская одновременно несколько разных нисходящих сигнальных каскадов; оказалось также, что одни агонисты более склонны запускать одни нисходящие эффекторные каскады, а другие — другие каскады, так называемое явление функциональной селективности). Более того, в этой упрощённой первоначальной модели предполагалось, что агонисты всегда активируют рецептор, запуская тем самым биохимический механизм изменений внутри клетки (на самом же деле, даже самый высокоэффективный агонист, включая эндогенные агонисты со 100 % эффективностью и недавно открытые суперагонисты, активирует рецептор не всегда, а лишь повышает — и, в случае высокоэффективного агониста, значительно повышает — вероятность перехода рецептора в активированное состояние, делая это состояние, эту конфигурацию более энергетически выгодной). В этой упрощённой модели действие антагониста также предполагалось как простое «выключение», а вернее, предотвращение включения рецептора благодаря связыванию антагониста с ним и предотвращению связывания агониста. Тот факт, что рецепторы могут спонтанно с некоторой вероятностью переходить в активированное состояние даже в отсутствие агониста (то есть обладать некоторой конституциональной активностью) и что антагонист (если он нейтральный) может никак не мешать этой конституциональной активности, или, напротив, может ей мешать и понижать вероятность спонтанной активации рецептора (как в случае обратного агониста) также в этой упрощённой модели не учитывался.

Термин «антагонист» в физиологическом контексте, то есть «физиологический антагонист», «функциональный антагонист» или, иначе, «непрямой антагонист» (вещество, которое производит действие, противоположно направленное действию агониста, но действует на другие рецепторные системы с противоположным эффектом, или даже на ту же систему, но не на рецепторном уровне, а на уровне выше — как в случае блокады биосинтеза лиганда или ускорения его разрушения, или на уровне ниже, как в случае блокады нисходящего от рецептора эффекторного каскада) — также всё ещё употребителен. Примером такого «физиологического», или «непрямого» функционального антагонизма может служить тот факт, что гистамин и ацетилхолин снижают артериальное давление, вызывая вазодилатацию через, соответственно, гистаминовые и ацетилхолиновые рецепторы, в то время как адреналин повышает артериальное давление, вызывая вазоконстрикцию через адренорецепторы. Другой пример «непрямого» антагонизма — тот факт, что тригексифенидил, холиноблокатор, снижает экстрапирамидные побочные эффекты галоперидола, D2-блокатора.