Metylmalonylkoenzým A alebo metylmalonyl-CoA je tioester, ktorý sa skladá z koenzýmu A naviazaného na kyselinu metylmalónovú. Je to dôležitý intermediát v syntéze sukcinyl-CoA, ktorý má dôležitú úlohu v citrátovom cykle. Niekedy sa táto zlúčenina označuje i ako metylmalyl-CoA.
Metylmalonyl-CoA je na rozdiel od kyseliny metylmalónovej chirálna zlúčenina, ktorá sa v tele vyskytuje v oboch izoméroch (ako (R) i (S)). Oba izoméry vystupujú v jeho metabolizme.
Biosyntéza a metabolizmus Metylmalonyl-CoA vzniká v metabolizme mastných kyselín s nepárnym počtom atómov uhlíka alebo z bočných reťazcov cholesterolu, kde vzniká propionyl-CoA. Propionyl-CoA takisto vzniká v metabolizme niektorých aminokyselín (konkrétne Met, Ile a Val) a i pri rozklade tymínu.
Reakcie Propionyl-CoA sa spolu s hydrogenuhličitanom premieňajú na metylmalonyl-CoA v reakcii katalyzovanej enzýmom propionyl-CoA karboxylázou:
propionyl-CoA + HCO3- → (S)-metylmalonyl-CoA
V procese však vzniká (S)-izomér, ktorý potom metylmalonyl-CoA racemáza premieňa na (R)-izomér:
(S)-metylmalonyl-CoA ↔ (R)-metylmalonyl-CoA
(R)-Metylmalonyl-CoA sa potom premieňa na sukcinyl-CoA pomocou metylmalonyl-CoA mutázy:
(R)-metylmalonyl-CoA → sukcinyl-CoA
Táto reakcia je reverzibilná izomerizácia. Jej produktom je sukcinyl-CoA, ktorý vstupuje do citrátového cyklu. Ide teda o anaplerotickú reakciu. Alternatívne sa môže sukcinyl-CoA premeniť na malát a následne na pyruvát a acetyl-CoA, čo umožňuje jeho rozloženie a zisk energie.
Biosyntéza mastných kyselín a polyketidov Metylmalonyl-CoA sa okrem premeny na sukcinyl-CoA môže účastniť i biosyntézy zložitejších organických zlúčenín. Syntáza mastných kyselín ho môže občasne zabudovať do mastných kyselín, čím dochádza k vzniku vetvených mastných kyselín. Okrem toho sa metylmalonyl-CoA účastní biosyntézy polyketidov, ktorá prebieha u baktérií, rastlín, húb a niektorých živočíšnych vývojových vetví. Polyketidsyntázy (PKS) sú schopné do reťazca zabudovať (2S)-metylmalonyl-CoA a tým budovať vetvené polyketidy, z ktorých sa syntetizuje napríklad erytromycín, ktorý pôsobí ako antibiotikum, alebo aureotín, ktorý má antifungálne účinky a pôsobí proti rakovine.
Vitamín B12 Vitamín B12 má dôležitú úlohu pri premene metylmalonyl-CoA. Adenozylkobalamín (jedna z foriem vitamínu B12) je organokovová zlúčenina, ktorá sa účastní reakcie metylmalonyl-CoA mutázy, čo je enzým nutný pre ľudské telo. Reakcia, ktorú tento enzým katalyzuje, je radikálová reakcia.
Patológia Metylmalónová acidémia (MMA)
Táto porucha vzniká, keď metylmalonyl-CoA mutáza nie je schopná izomerizovať dostatočné množstvo metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Na základe toho vzniká nadbytok kyseliny propiónovej a/alebo kyseliny metylmalónovej, čo u dojčiat spôsobuje závažné poškodenie mozgu až smrť. Táto porucha je spojená i s vitamínom B12, ktorý pôsobí ako kofaktor v reakcii katalyzovanej metylmalonyl-CoA mutázou.
Kombinovaná malónová a metylmalónová acidúria (CMAMMA)
Pri metabolickom ochorení kombinovanej malónovej a metylmalónovej acidúrie (CMAMMA) spôsobenom ACSF3 je znížená expresia metylmalonyl-CoA syntetáza, ktorá premieňa toxickú kyselinu metylmalónovú na metylmalonyl-CoA, a tak ju dodáva do citrátového cyklu. Výsledkom je akumulácia kyseliny metylmalónovej.
Referencie
Zdroj
Kategória:Tioestery koenzýmu A