Ehlers-Danlosovi sindromi so skupina genetskih bolezni vezivnega tkiva. Simptomi vključujejo ohlapne hipermobilne sklepe, bolečine v sklepih in mišicah, hiperelastično 'žametno' kožo ter abnormalno brazgotinjenje.
Ti simptomi so lahko opaženi že ob rojstvu ali pa v zgodnjem otroštvu. Zapleti z Ehlers-Danlosom so lahko dissekcija aorte, izpahi sklepov, skolioza, kronične bolečine, ali zgodnji pojav osteoartritisa.
Ehlers-Danlos nastane zaradi spremembe v enemu od 19 različnih genov, prisotne že ob rojstvu. Gen, ki je prizadet, določi tip Ehlers-Danlosa. Trenutno je znanih 13 oziroma 14 tipov, s tem, da je 14. relativno novo odkrit in neraziskan. Nekateri spremembe genov nastanejo spontano v zgodnjem razvoju, nekatere so pa podedovane na dominanten ali recesiven način. Tipične posledice teh sprememb genov, so nepravilnosti v strukturi in obdelavi beljakovine kolagena. Diagnoza je največkrat postavljena glede na simptome, potrdi se pa z genetskim testiranjem ali biopsijo kože. Ljudem se običajno sprva postavi napačno diagnozo, navadno so to hipohondrija, depresija ali sindrom kronične utrujenosti.
Zdravila za Ehlers-Danlosov sindrom zaenkrat še ni. Zdravljenje je podporne narave. Fizioterapija in uporaba opornic lahko pomagata pri simptomih s sklepi. Pričakovana življenjska doba pri večini tipov bolezni je normalna, pri tipih, ki pa vplivajo na ožilje je pa življenjska doba skrajšana.
Hipermobilni tip Ehlers-Danlosa (hEDS), zadeva vsaj enega na 5,000 ljudi (globalno), medtem ko se ostali tipi pojavljajo redkeje. Prognoza je odvisna od tipa sindroma. Sindromi so poimenovani po dveh zdravnikih, Edvardu Ehlersu in Henriju-Alexandru Danlosu. Zdravnika sta sindrom prvič opisala na prelomu 20 stoletja.
Simptomi Ta skupina bolezni prizadene vezivno tkivo, s simptomi običajno prisotnimi v sklepih, koži in srčno-žilnem sistemu. Vsi tipi sindroma imajo različne simptome, skupna jim je določena stopnja hipermobilnosti.
Mišično-skeletni simptomi Mišično-skeletni simptomi Ehlers-Danlosa vkjlučujejo hipermobilne, nestabilne sklepe, ki so nagnjeni k izpahom, subluksacijam ter zvinom. Te poškodbe lahko vodijo v razvoj osteoartritisa, degenerativne bolezni sklepov ter razne deformacije prstov. Deformacije hrbtenice (na primer skolioza in kifoza) so lahko prisotne. Večina bolnikov z Ehlers-Danlosom trpi zaradi bolečin v sklepih (artralgije) in bolečin v mišicah (mialgije). Te bolečine so lahko zelo hude in v kombinaciji z ostalimi simptomi povzročajo invalidnost. Pri dojenčkih lahko pride do težav, navadno težje shodijo.
Koža Šibko vezivno tkivo ima posledice tudi na koži. To se lahko kaže s elastičnostjo in/ali z 'žametnostjo' (koža je zelo mehka). Pri vseh tipih lahko opazimo povečano krhkost kože, stopnja krhkosti je pa različna pri vsakem podtipu bolezni. Koža se lahko hitro trga, nagnjena je k hitrem nastanku modric, rane se počasi celijo ter ko se zacelijo, lahko brazgotine izgledajo kot cigaretni papir. Pogost je tudi nastanek strij, brez očitnega razloga. Pri nekaterih podtipih se lahko pojavi odvečna koža, še posebej na vekah.
Ostale manifestacije na koži lahko vključujejo muloskoidne psevdotumorje; posebej na komolcih ter kolenah, livedo retikularis, piezogenične papule, so pa manj pogostejši. Pri vaskularnem tipu je koža lahko tanka in prosojna. Pri dermatosporaktičnem tipu je koža ekstremno krhka in ohlapna.
Srčno-žilni sistem
Počena arterija Prolaps mitralne zaklopke, endokarditis Razširjena in/ali počena aorta (anevrizem) Srčno-žilna avtonomna disfunkcija, na primer sindrom posturalne ortostatske tahikardije Raynaudov sindrom Varikozne vene Šum na srcu Aritmije
Ostale manifestacije
Hiatusna hernija Gastroezofagalna refluksna bolezen Gastropareza (delna ali popolna paraliza želodca in črevesja) Disavtonomija Gorlinov znak (dotik nosa z jezikom) Analni prolaps Pes planus (ploska noga) Spontan kolaps pljuč Motnje živčevja (sindrom karpalnega kanala, nevropatija) Miopatija Odpornost na lokalne anestetike Arnold-Chiari malformacija Motnje mastocitov (sindrom aktivacije mastocitov, mastocitoza) Komplikacije med nosečnostjo (povečana bolečina, maternično trganje, prezgoden odtok vode) Izguba sluha (samo nekateri podtipi) Kratkovidnost, daljnovidnost, astigmatizem, trganje mrežnice, odstop mrežnice, keratokonus, modra beločnica, suhe oči, Sjorgenov sindrom, subluksacija očesne leče, strabizem, brazgotinjenje na roženici, počena roženica, siva mrena, degeneracija makule Kraniocervikalna in atlantoaksialna nestabilnost, katera lahko povzročata pogrezanje lobanje na hrbtenjačo, kar vodi v slab pretok likvorja in težave povezane z disavtonomijo ter avtonomnim živčevjem Osteroporoza in osteopenija sta povezana s Ehlers-Danlosom in simptomatsko hipermobilnostjo
Vzroki Vsak tip Ehlers-Danlosovega sindroma, razen hipermobilnega tipa (kateri je tudi najpogostejši tip) lahko povežemo s specifično gensko mutacijo.
Mutacije v teh genih povzročajo EDS:
klasični tip (cEDS) - COL5A1, COL5A2, redkeje COL1A1 klasičnemu-podobni tip (clEDS) - TNXB kardio-valvularni tip (cvEDS) - COL1A2 vaskularni tip (vEDS) - COL3A1, redkeje COL1A1 artrokalazični tip (aEDS) - COL1A1, COL1A2 dermatosparaktični tip (dEDS) - ADAMTS2 kifoskoliotični tip (kEDS) - PLOD1, FKBP14 sindrom krhke roženice (BCS) - ZNF496, PRDM5 spondilodisplastični tip (spEDS) - B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13 mišično-kontrakturalni tip (mcEDS) - CHST14, DSE miopatični tip (mEDS) - COL12A1 periodontalni tip (pEDS) - C1R
Spremembe v teh genih najpogosteje prizadenejo strukturo, nastanek in procesiranje kolagena ali proteinov, ki vplivajo na kolagen. Kolagen daje vezivnemu tkivu strukturo in oporo. Motnja v kolagenu lahko slabi vezivno tkivo in s tem povzroča Ehlers-Danlosov sindrom ali sorodne motnje.
Večina tipov Ehlers-Danlosa je podedovana na avtosomno dominanten način, kar pomeni samo eden izmed dveh kopij gena mora biti spremenjen, da povzroča sindrom. Nekaj tipov pa se podeduje na avtosomno recesiven način, kar pomeni da morata biti spremenjeni obe kopiji gena. Lahko se tudi zgodi, da je mutacija spontana (de novo mutacija). V takem primeru sindrom ni podedovan.
Diagnoza Diagnoza je lahko postavljena na podlagi klinične slike in anameze. Pogosto je uporabljena Beightonova lestvica za oceno hipermobilnosti sklepov. Uporablja se tudi genetsko sekvenciranje, biopsija kože, ehokardiografija in nekateri testi urina. Ampak, ti testi ne morejo potrditi vseh primerov sindroma, še posebej v primeru da je sprememba neznanega pomena, tako da je klinična slika pomembna pri postavljanju diagnoze. Prepoznavnost sindroma med zdravniki je slaba, zato je včasih težje priti do pravilne diagnoze. Potekajo genetske raziskave za identifikacijo genov odgovornih za hipermobilni EDS.
Diferencialne diagnoze Več motenj si deli značilnosti z Ehlers-Danlosom. Na primer, pri cutis laxa, je koža ohlapna in nagubana. Pri EDS, se koža lahko potegne stran od telesa, ampak je elastična in se vrne v prvoten položaj ko je spuščena. Pri Marfanovem sindromu, so sklepi hipermobilni in podobni srčno-žilni zapleti kot pri vEDS. Ljudje z hEDS in kEDS so nagnjeni k 'marfanoidni' postavi (npr. visoka, vitka postava, dolge roke in noge, dolgi prsti). Nekaj tipov Ehlers-Danlosa ima tudi naslednje karakteristike: nizka postava, velike oči, majhna usta in brada zaradi majhnega neba. Nebo je tudi lahko visoko kar povzroča 'gnečenje' zob. Žile so lahko vidne skozi prosojno kožo, posebej na prsnem košu. Loeys-Dietz sindrom ima tudi simptome, ki sovpadajo s simptomi Ehlers-Danlosa.
Včasih se je trdilo da je Menkesova bolezen, motnja v presnovi bakra, eden izmed tipov Ehlers-Danlosovega sindroma.
Tipi V letu 2017 je bilo opredeljenih 13 podtipov Ehlers-Danlosovega sindroma na podlagi specifičnih kriterijev. Nekateri tipi ostajajo neopredeljeni zaradi redkosti in pomanjkanja podatkov.
Hipermobilni EDS Hipermobilni Ehlers-Danlosov sindrom (hEDS, nekdaj tip III) je najpogostejši izmed vseh podtipov. Za hEDS so značilni naslednji simptomi: hipermobilnost velikih in malih sklepov, pogoste luksacije in subluksacije, mehka koža, hiter nastanek modric ter kronične bolečine v sklepih in mišicah. Koža je manj prizadeta kot pri ostalih tipih. Rane se lahko celijo počasneje. Pogosto so z hEDS videne tudi naslednje motnje: disavtonomija, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, gastropareza, sindrom aktivacije mastocitov, Arnold-Chiari malformacija... Trenutno za hEDS ni genetskih testiranj, saj geni odgovorni za podtip še niso bili odkriti. Zaradi tega se diagnoza postavi s pomočjo specifičnih kriterijev.
Klasični EDS Klasični Ehlers-Danlosov sindrom (cEDS, nekdaj tip I&II) je zaznamovan s ekstremno elastično kožo, katera je krhka in nagnjena k modricam. Prisotna je hipermobilnost velikih in malih sklepov, pogoste so luksacije in subluksacije. Zaradi elastičnosti kože se rane celijo zelo slabo, brazgotine so lahko atrofične in izgledajo kot cigaretni papir. Hipotonija in počasen motorični razvoj sta lahko opažena. Pogosto prihaja tudi do prolapsov in hernij. Mutacije v genih COL5A1, COL5A2 in redkeje COL1A1 povzročajo klasični EDS, deduje se na avtosomno dominanten način.
Klasičnemu-podobni EDS Klasičnemu-podobni Ehlers-Danlosov sindrom (clEDS) je zaznamovan s ekstremno elastično, krhko, žametno kožo, katera je podobna klasičnemu tipu, vendar pri klasičnemu-podobnemu EDS ne najdemo brazgotin, značilnih za klasični tip. Koža je nagnjena k spontanim potplutbam. Hipermobilnost je prisotna v velikih in majhnih sklepih, lahko prihaja do luksacij in subluksacij, posebej v ramenih in gležnjih. Mutacije v genu TNXB povzročajo klasičnemu-podobni tip, deduje se na avtosomno recesiven način.
Kardio-valvularni EDS Kardio-valvularni Ehlers-Danlosov sindrom (cvEDS) je zaznamovan s hudimi progresivnimi kardio-valvularnimi težavami (problemi s mitralno in aortno zaklopko). Koža je tanka, elastična, prosojna, nagnjena k modricam, brazgotine so lahko atrofične. Hipermobilnost je pristona, lahko je omejena na majhne sklepe, ali je pa generalizirana. Mutacije v genu COL1A2 povzročajo kardio-valvularni tip, deduje se avtosomno recesivno.
Vaskularni EDS Vaskularni Ehlers-Danlosov sindrom (vEDS, nekdaj tip IV) je zaznamovan s tanko, prosojno kožo, katera je krhka in nagnjena k modricam. Hipermobilnost sklepov je prisotna, vendar je navadno omejena na manjše sklepe (prsti na rokah, nogah). Bolniki so pogosto manjše rasti, imajo velike oči, majhno brado, udrta lica, tanek nos in ustnice, in nimajo ušesnih mečic. Lahko imajo tudi deformacije stopal. vaskularni EDS prizadene tudi ožilje, bolniki so nagnjeni k anevrizmam in rupturam velikih žil ter notranjih organov, kar je lahko usodno. Pri bolnikih lahko pride do spontanega kolapsa pljuč. Mutacije v genu COL3A1, redkeje COL1A1 povzročajo vaskularni EDS, deduje se na avtosomno dominanten način.
Artrokalazični EDS Artrokalazični Ehlers-Danlosov sindrom (aEDS, nekdaj tip VIIA in B) je zaznamovan s hudo hipermobilnostjo sklepov in prirojeno luksacijo kolka. Koža je krhka, elastična in nagnjena k modricam. Bolniki pogosto trpijo tudi za hipotonijo, blago osteopenijo in kifoskoliozo (kifoza in skolioza). Mutacije v genih COL1A1 ali COL1A2 povzročajo artrokalazični tip, deduje se na avtosomno dominanten način. Je zelo redek.
Dermatosparaktični EDS Dermatosparaktični Ehlers-Danlosov sindrom (dEDS, nekdaj tip 7C) je povezan z zelo krhko kožo, nagnjeno k hudim podplutbam in brazgotinam. Koža je zelo povešena in nagubana, posebej na obrazu. Hipermobilnost je lahko blaga ali huda. Pogoste so hernije. Mutacije v genu ADAMTS2 povzročajo dermatosparaktični tip, deduje se na avtosomno recesiven način. Je izjemno redek.
Kifoskoliotični EDS