thumbnail|300px|Kristalna struktura kratkega peptida L-Lys-D-Ala-D-Ala (predhodnik gradnika bakterijske celične stene, zeleno obarvan), vezanega na vankomicin (modro) z vodikovimi vezmi. Vir: Knox and Pratt in Antimicrob. Agents. Chemother., 1990 1342–1347. Vankomicin je glikopeptidni antibiotik, ki se uporablja v profilaksi in za zdravljenje okužb z grampozitivnimi bakterijami. Tradicionalno se je uporabljal kot zdravilo zadnje izbire, torej šele, ko je bilo zdravljenje z drugimi antibiotiki neuspešno; zaradi pojava bakterij, odpornih na vankomicin, sta to vlogo povečini prevzela linezolid in daptomicin. V Sloveniji je na tržišču pod zaščitenimi imeni Edicin, Vankomicin Billev in Vankomicin Pharma Swiss.http://www.zdravila.net : Baza podakov o zdravilih, vpogled: 26. 9. 2010.
Zgodovina Vankomicin je leta 1953 prvi osamil Edmund Kornfeld (zaposlen pri podjetju Eli Lilly), in sicer iz prsti deževnega gozda na Borneu.Shnayerson, Michael; Plotkin, Mark (2003). The Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria. Back Bay Books. ISBN 978-0316735667. Organizem, ki proizvaja to molekulo, so poimenovali Amycolatopsis orientalis. Prvotna indikacija vankomicina je bilo zdravljenje na penicilin odpornega Staphylococcus aureus. Eli Lilly je učinkovino v obliki klorida sprva tržilo pod lastniškim imenom Vancocin.
Vankomicin iz več razlogov ni nikoli postal zdravilo prvega izbora za zdravljenje okužb s Staphylococcus aureus: zaradi slabe biorazpoložljivosti ga je treba v večini primerov dajati intravensko; v tem času so razvili na β-laktamazo odporne polsintezne peniciline, kot je meticilin (in njegova naslednika nafcilin in kloksacilin), ki so učinkovitejši proti omenjenemu stafilokoku; pri prvotni preskušanjih zdravila so uporabljali slabo prečiščen vankomicin, ki se je izkazal za škodljivega za sluh in ledvice;
Iz teh razlogov je vankomicin postal zdravilo zadnje izbire (t. i. rezervni antibiotik).
Leta 2004 je Eli Lilly prodal licenco za Vancocin ameriškemu podjetju ViroPharma, britanskemu Flynn Pharma in avstralskemu Aspen Pharmacare. V začetku 80-ih je patent za zdravilo potekel, vendar še doslej FDA na ameriškem tržišču ni odobrila nobenega generičnega zdravila.
Biosinteza thumb|left|Slika 1: Moduli in domene molekulskega združka vankomicina. Biosinteza vankomicina poteka s pomočjo različnih neribosomskih protein-sintaz (NRPS). Encimi določijo aminokislinsko zaporedje tekom njihovega združevanja v 7 modulov. Pred združitvijo aminokislin v molekulski združek se le-te modificirajo; L-tirozin se pretvori v β-hidroksiklorotirozinski (β-hTyr) in 4-hidroksifenilglicinski (HPG) ostanek. S pomočjo acetata pa nastane 3,5-dihidroksifenilglicinski obroč (3,5-DPG).
thumb|Slika 2: Linearni heptapeptid, sestavljen iz spremenjenih aromatskih obročev. Neribosomska sinteza peptida poteka preko nastanka ločenih modulov, ki se lahko med seboj združujejo v večjo peptidno strukturo. Vsak modul značilno sestoji iz adenilacijske (A) domene, domene peptidil prenašalne beljakovine (angl. peptidyl carrier protein = PCP) ter kondenzacijske (C) ali elongacijske domene.
Aktivirana domena A ima kot kofaktor vezan 4’fosfopantetein (ki se veže na domeno s pomočjo reakcije tiosterifikacije), in ta kompleks se prenese do domene PCP, pri čemer se odcepi molekula AMP. Domena PCP nato uporabi vezano 4’fosfopanteteinsko prostetično skupino pri podaljševanju peptidne verige. Slika 1 prikazuje organiziranost modulov v sintetizirani molekuli vankomicina. Prisotne so tudi dodatno modificirane domene, npr. epimerizacijska (E) domena, ki omogoča prehajanje enega stereoizomera aminokisline v drugega, in tioesterazna (TE) domena, ki katalizira ciklizacijo ter odcep tioestra.
thumb|left|Slika 3: Modifikacije, ki so nujne na molekuli vankomicina, da postane biološko aktiven. Niz multiencimov (peptid-sintaza CepA, CepB in CepC) je odgovornih za združevanje posameznih peptidnih enot v heptapeptid (slika 2).
Po tvorbi linearne heptapeptidne molekule so potrebne še nadaljnje posttranslacijske modifikacije, kot so oksidativno premreženje in glikozilacija, pri čemer sodelujejo različni encimi. Šele tako nastane biološko aktivni vankomicin (slika 3).
Farmakološke in kemijske lastnosti Vankomicin je razvejan triciklični glikoziliran neribosomski peptid, ki jih s pomočjo procesa vrenja proizvajajo aktinobakterije vrste Amycolatopsis orientalis (staro ime Nocardia orientalis).
Vankomicin deluje tako, da zavre sintezo celične stene pri grampozitivnih bakterijah. Zaradi razlik v mehanizmih tvorbe celične stene in drugih dejavnikov, ki vključujejo prehajanje snovi skozi zunanjo membrano, vankomicin ni učinkovit proti gramnegativnim bakterijam (izvzemši nekatere negonokokne vrste rodu najserij).
Natančneje, vankomicin prepreči vgrajevanje N-acetilmuraminske kisline (NAM) in N-acetilglukozamina (NAG) v peptidoglikansko verigo, ki je glavni gradnik celične stene grampozitivnih bakterij.
Velike hidrofilne molekule lahko tvorijo vodikove vezi s končno D-alanin-D-alaninsko enoto NAM/NAG-peptidov. V normalnih razmerah se pri interakciji hidrofilne molekule in omenjenega dipeptidnega ostanka tvorijo interakcije na petih mestih. Pri vezavi vankomicina na D-alanin-D-alaninski konec peptida se prepreči vgradnja NAM/NAG-peptidne podnote v nastajajočo verigo.
Klinična uporaba Indikacije Vankomicin je indiciran pri hudih, življenjsko ogrožajočih okužbah z grampozitivnimi bakterijami, ki se ne odzivajo na manj toksične antibiotike. Vankomicin se ne uporablja pri okužbah z na meticilin občutljivimi sevi Staphylococcus aureus, ker imajo prednost penicilini, kot je nafcilin.
Zaradi povečane pojavnosti na vankomicin odpornih enterokokov je prišlo tudi do sprememb smernic za zdravljenje bolnišničnih okužb, ki jih izdaja Center za nadzor bolezni (Centers for Disease Control). Te smernice omejujejo indikacije vankomicina na:Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3 hude okužbe z na vankomicin občutljivimi bakterijami, ki so odporne proti penicilinom (proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus in večkratno odporni Staphylococcus epidermidis (MRSE)) ter pri bolnikih z resno preobčutljivostjo na peniciline (endokarditis, okužbe kosti (osteomielitis), pljučnica, okužbe mehkih tkiv; endokarditis, ki ga povzročajo enterokoki, Streptococcus viridans ali S. bovis, je treba zdraviti s kombinacijo vankomicina in aminoglikozida Povzetek glavnih značilnosti zdravila Vankomicin Billev 500/1000 mg prašek za raztopino za infundiranje, datum revizije besedila 15. 10. 2009.); psevdomembranski kolitis (relaps ali neodzivnost na zdravljenje z metronidazolom); okužbe z grampozitivnimi bakterijami pri bolnikih s hudo preobčutljivostjo na betalaktamske antibiotike.http://wonder.cdc.gov/wonder/prevguid/m0039349/m0039349.asp .
Neželeni učinki Z namenom čim optimalnejšega izogibanja neželenim učinkom se med zdravljenjem po navadi spremljajo krvne koncentracije vankomicina. Običajno se spremljata najvišja in najnižja koncentracija, v raziskovalne namene pa tudi površina pod krivuljo.
Pogosta neželena učinka (pri več kot 1 % bolnikov) sta lokalna bolečina, ki je lahko huda, in/ali tromboflebitis.
Poškodbe ledvic in sluha sta bila neželena učinka, ki sta se pojavljala zlasti v začetnem obdobju uporabe vankomicina, ko so uporabljali nečisto obliko učinkovine. Ugotovili so jih v kliničnih študijah v sredi 50-ih let dvajsetega stoletja. Kasnejše raziskave z uporabo čistejših oblik vankomicina so pokazale, da je nefrotoksičnost (škodljivost za ledvice) občasen neželeni učinek (pri 0,1 do 1 % bolnikov), pogosteje pa se pojavlja pri sočasni uporabi aminoglikozidov.
Redki neželeni učinki (pri < 0,1 % bolnikov) so: anafilaksa, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem, sindrom rdečega vratu (glej spodaj), superinfekcija (nadokužba), trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, tinitus, omotičnost in/ali ototoksičnost (glej spodaj).
Vankomicin lahko pri bolniku inducira protitelesa proti krvnim ploščicam, ki lahko vodijo v hudo trombocitopenijo in posledičnih krvavitev (floridne petehijske krvavitve, ekhimoze, vlažna purpura).
Odmerjanje Intravenska/peroralna pot uporabe Pri sistemskem zdravljenju je treba vankomicin aplicirati intravensko, saj ne prehaja stene prebavil. Gre za veliko hidrofilno molekulo, ki se slabo razporeja skozi sluznico prebavil. Edina indikacija za peroralno uporabo je psevdomembranski kolitis, saj zdravilo z zaužitjem doseže mesto okužbe v debelem črevesu. Po peroralni uporabi je koncentracija vankomicina v blatu okoli 500 µg/mL (za občutljive seve C. difficile je srednja inhibitorna koncentracija ≤ 2 µg/mL)
Pri nenamenski uporabi se vankomicin daje tudi z inhaliranjem v obliki meglice, in sicer pri različnih okužbah zgornjih in spodnjih dihal.
Zaradi jedkosti je intravenska uporaba vankomicina s pomočjo perifernih katetrov tvegana zaradi možnosti nastanka tromboflebitisa. Ustreznejša je uporaba centralnih venskih katetrov.http://www.nursingcenter.com/prodev/ce_article.asp?tid=745323
Sindrom rdečeličneža
Vankomicin se sme aplicirati le v razredčeni raztopini s počasnim infundiranjem v trajanju najmanj 60 minut (največja hitrost infundiranja 10 mg/minuto za odmerke > 500 mg). Ta omejitev velja zaradi velike pogostnosti nastanka bolečine ali tromboflebitisa in zaradi izogibanja reakciji, imenovani sindrom rdečeličneža (tudi sindrom rdečega vratu, angl. red man syndrome ali red neck syndrome). Omenjeni sindrom se pojavi po navadi 4–10 minut po začetku infundiranja ali kmalu po njegovem zaključku; zanj stačilna sta zariplost in/ali eritematozni izpuščaj na obrazu, vratu in zgornjem trupu. Do tega odziva pride zaradi nespecifične degranulacije mastocitov in ne gre za preobčutljivostno reakcijo, posredovano z IgE. Redkeje se pojavita tudi znižan krvni tlak in angioedem. Simptome lahko ublažimo ali preprečimo z uporabo antihistaminikov, vključno z difenilhidraminom. Pri počasnem infundiranju se ti simptomi pojavijo redkeje.Sivagnanam S, Deleu D. Red man syndrome. Crit Care 2003;7(2):119–120. PMID 12720556. (full text )
Spremljanje koncentracij Za vankomicin se predpostavlja od trajanja odvisno delovanje; protimikrobna učinkovitost je torej odvisna od časa, ko raven učinkovine presega minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) v tarčnem organizmu. Zato najvišje krvne vrednosti ne korelirajo z učinkovitostjo ali toksičnostjo. Spremljanje koncentracije vankomicina v krvi je potrebno v večini primerov. Potrebno je zlasti pri bolnikih, ki hkrati prejemajo aminoglikozidne učinkovine, tistih s spremenjenimi farmakokinetičnimi parametri, pri bolnikih na hemodializi, pri dolgotrajnem zdravljenju ali uporabi visokih odmerkov in pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic. V teh primerih je treba spremljati predvsem najnižje koncentracije.Cantu TG, Yamanaka-Yuen NA, Lietman PS. Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value. Clin Infect Dis 1994;19(6):1180-2. PMID 8038306Moellering RC Jr. Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there? Clin Infect Dis 1994;18(4):544-6. PMID 8038307Karam CM, McKinnon PS, Neuhauser MM, Rybak MJ. Outcome assessment of minimizing vancomycin monitoring and dosing adjustments. Pharmacotherapy 1999;19(3):257-66. PMID 10221365
Priporočene vrednosti so se skozi čas spreminjali. Zgodnji avtorji so priporočali najvišje koncentracije v vrednosti 30 do 40 mg/L in najnižje koncentracije 5 do 10 mg/L,, trenutna priporočila pa so, da najvišjih vrednosti ni treba spremljati in da morajo najnižje vrednosti pri hudih okužbah presegati vrednost 15 do 20 mg/L.
Toksičnost