мини|десно|250п|Мезотелијом плућа - CT снимак Легенда: малигни Мезотелиом је означен жутим стрелицама, централни плеурални излива је означен жутом звездицом • (1) десно плућно крило • (2) кичма • (3) лево плућно крило • (4) ребра • (5) аорта • (6) слезина • (7) леви бубрег • (8) десни бубрег • (9) јетра. мини|десно|250п|Палете са артиљеријским гранатама од 155 -{mm}-, напуњене бојним отровом иперитом, који је 1940. био први цитостатик клинички примењен у хемотерапији. десно|мини|250п|Цвет () чији се екстракт винбластин примењује у цитостатику винкристину.
Цитостатици, антитуморски лекови, антинеопластици, цитотоксични лекови, су хемијске супстанце-лекови који се користе у хемотерапији и хемопревенцији раста и развоја злоћудних ћелија и ткива (туморорских ћелија и ткива). Ове супстанце по свом пореклу могу бити природне, синтетичке или полусинтетичке
Историја Коришћење разних лекова на бази минералних и биљних састојака датира још из праисторије. Пол Ерлих (1854—1915) је описао први алкилирајућу супстанцу 1898. и према неким историчарима медицине, он се сматра оцем хемотерапије, након откриће Салверсана, и његове примене у лечењу сифилиса 1910. Тада почињу и прва размишља о могућем реазвоју и других лекова, који би могли бити примењени за лечење систематским заразним болести и тумора.
Међутим прва медицинска употребе хемијских супстанци (лекова) за лечење рака, почиње у раном 20. веку. Први „могући“ лек за лечење тумора, који је откривен 1919. био је сумпорни иперит, (који првобитно није био намењен за ту сврху). Иперит је коришћен као средство у хемијском ратовању у Првом светском рату. Током војних операција у Првом светском рату, код групе људи, који су случајно били изложени ипериту, касније је утврђен веома низак број леукоцита (белих крвна зрнца). Ова појава врло брзо налази примену медицини, уз образложење да супстанца која ремети брз раст белих крвних зрнаца, може имати сличан утицај и на ћелије рака.
У 1940. неколико пацијената са узнапредовалим лимфомом (тумором појединих белих крвних зрнаца-леукоцита) су добили лек интравенски а на удисањем азотног иперита. Њихово побољшање, здравственог стања, иако привремено (трајало је само неколико недеља), било је значајно за даљу примену ове врсте терапије. Ово искуство је довело до нових истраживања у циљу откривања и друге супстанци које могу имати сличне учинке против ћелија тумора.Фармацеутска кућа Ели Лили у свом производу, алкалоиду изолованом из цвета са Мадагаскара, (), (првобитно откривеном и примењиваном у лечењу шећерне болести), открива да он блокира размножавање ћелија тумора. Антитумоурски ефекат овог алкалоида (нпр. винкристина) касније је показао своју способност инхибирањем микротубуларне полимеризацији, и због тога и поделе ћелија.
Током 1956, лечење дисеминованих тумора почиње применом литијума у терапији. Ова открића најављују модерно доба хемотерапије. Применом комбиноване хемотерапије, цитостатицима са различите механизмом деловања и токсичности довело је до успеха у лечењу леукемије и Ходгкинове болести у периоду од 1960. до 1970, а нешто касније и у лечењу тумора тестиса, рака дојке и других чврстих тумора.. У овом периоду примена цитостатика углавном је била фокусирана на лечење лимфома и леукемије. У то време око половина средства националних удружења за малигне болести трошена су у истраживање нових цитостатика.National Cancer Institute. Closing In on Cancer: Solving a 5,000-Year-OldMystery (NIH publication 87-2955). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1987.
Хетерогеност туморских ћелија, идентификована је као главна препрека за успешност и ефикасност хемотерапије, а комбинација лекова је делимично савладала ову препреку. Комбиновани третман применом оперативног захвата, цитостатика и радиотерапије показало се корисно у адјувантном лечењу болесница са раком дојке. Употреба мешовитог лечења и употребе мултидисциплинарног приступа, лекара различитих специјалности, резултовао је великим напретком у онкологији, укључујући и прихватање медицинске онкологије, као признате субспецијалности од Америчког Одбора за интерну медицину 1973.
Механизам дејства Ћелије рака расту неконтролисано и понекад се могу одвојити од примарног места раста и тада се шире и у друге делове тела (метастазирају). Лекови против рака „ометају“ способност ћелија рака да се деле, расту и шире се по организму. Сам механизам „ометања“ умногоме зависи од начина примене цитостатика. Некад се то дејство постиже локалном применом цитостатика (нпр. на кожи и слузокожи), али се најчешће у хемотерапији користи дејство цитостатика на читаво тело (системско дејство) цитостатика.
Механизам дејства цитостатика најчешће се огледа у; ремећењу синтезе и функције макромолекула (Дезоксирибонуклеинске киселине (ДНК) , Рибонуклеинске киселине (РНК) и беланчевина) или ремећењу функција ћелијских органела (углавном митотског апарата), који омогућава деобу ћелија (митозу).
Као последица ових дејстава долази до изумирања злоћудних ћелија (ћелија тумора). Наравно рак није само ненормална деоба ћелија, па се и заустављање њихове деобе, не може прихватити као једини механизам дејстава цитостатика, (мада је он примаран). Много је сложених механизама који су укључени у овај процес (који је велика непознаница). Зато се данас у свету улажу огромни напори и средства у изучавање ових механизама.Павелић К. Како побједити рак, Глобус Загреб, 1989.
Врсте цитостатика Алкилирајућа средства
Алкилирајући лекови у хемијској структури имају једну или две алкилне групе које реагују са биолошки важним деловима ћелије. Средства са две алкилне групе много су активнији од оних са једном. Главни учинак ових лекова је у онемогућавању транскрипција и репликација ДНК, ометање метаболизма беланчевина и активности ензима, што њихово дејство поистовећује са дејством јонизујућег зрачења. Сва алкилирајућа средства супримирају функцију коштане сржи и узрокују гастроинтестиналне поремећаје (мучнину и повраћање). Дужом употребом, (посебно код мушкараца), доводе до стерилитета и повећаваног ризика од акутне нелимфоцитне леукемије и других малигнитета. У групу бифункционалних алкилирајућих средстава спадају; десно|мини|200п|Алкилирајући лек ифосфамидАзотни иперит (циклофосфамид, ифосфамид, меклоретамин, мелфалан, клорамбуцил). Циклофосфамид је вероватно најчешће коришћени алкилирајуће средство. Неактиван је док се не метаболише у јетри деловањем П 450 оксидаза. Делује снажно на лимфоците и може се користити и као имуносупресивини лек.
Најчешћа нежељена дејства ове групе алкилирајућих лекова је мучнина и повраћање, мијелосупресија и хеморагични циститисЕтиленимини и метилмеламини (тиотепа).Алкилсулфонати (бусулфан). Бусулфан показује селективно дејство на коштану срж, смањује стварање гранулоцита и тромбоцита у мањим дозама, а еритроцита у већим дозама. Слабо делује на лимфоидни ткива и гастроинтестинални тракт. Употребљава се у лечењу хроничне гранулоцитне леукемије.Деривати нитрозоуреје (кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин). Лекови из ове групе, који, због своје липосолубилности (растворљивости у мастима), могу пролазити крвно-мождану баријеру и зато се користе у терапији тумора мозга и можданих овојница. Међутим, већина деривата нитрозуреје има изразито кумулативно мијелосупресивно дејство које настаје 3-6 недеља након почетка лечења.Триазени (дакарбазин). Дакарбазин, лек прекурзор, активира се у јетри, при чему настаје једињење са алкилирајућим својствима. Нежељена дејства укључују мијелотоксичност и изразиту мучнину и повраћање. десно|мини|200п|Тродимензионални приказ структуре цисплатинијума.Лекови са механизмом деловања сличним алкилирајућим агенсима (комплекси платине - цисплатин, карбоплатин те прокарбазин). Цисплатин је хидросолубилни (у води растворљив) комплекс који садржи у центру атом платине окружен са два атома хлора и две амонијум групе. Дејство му је слично деловању алкилирајућих агенаса.
Ови лекови могу озбиљно да оштети функцију бубрега ако се не обезбеди одговарајућа надокнада течности и измокравање (диуреза). Мало је мијелотоксичан, често узрокује тешку мучнину и повраћање, зујање у ушима и губитак слуха, као и периферну неуропатија, хиперурикемију и анафилактичке реакције.
Карбоплатин је дериват цисплатина, мање је нефротоксичан, неуротоксичан и ототоксичан и прате га мања учесталост мучнине и повраћања, али је више мијелотоксичан.
Антиметаболити Антиметаболити су синтетски лекови који због своје хемијске сличности са физиолошким материјама блокирају стварање ДНК и на тај начин спречавају раст туморских ћелија и узрокују њихово неповратно оштећење. Туморске ћелије су осетљивије на деловање ових лекова због доказаних метаболичких разлика између нормалних и злоћудних ћелија. Антиметаболити су следећи лекови;Аналози фолне киселине (метотрексат)Аналози пиримидина (5-флуороурацил, 5-флуородеоксиуридин, цитарабин)Аналози пурина (меркаптопурин, тиогванин, пентостатин, кладрибин)
Сви ови лекови делују специфично у С фази ћелијског циклуса. Примењују се у лечењу акутне лимфобластичне, мијелоидне и лимфатичне леукемије, код Ходгкиновог лимфома, карцинома дојке, тестиса или бронха.
Противтуморски антибиотици десно|мини|200п|Хемијска структура молекула доксорубицина и епирубицина.
Ови лекови су инхибитори ћелијског раста. У ову групу припадају;
антрациклини (доксорубицин, даунорубицин). актиномицин блеомицин митомицин пликамицин
Средства биљног порекла Биљни алкалоиди;У средства биљног порекла за лечење злоћудних тумора спадају биљни алкалоиди (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел). Ови се лекови вежу за деобно вретено и заустављају деобу ћелија у метафази, митозамитозе и проузрокују њену смрт. Зато се се у литератури ови лекови још називају и метафазни отрови или отрови деобеног вретена. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што је фагоцитоза леукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.Винка алкалоидиНајважнији винка алкалоиди су винкристин, винбластин и виндезин. Новији винка алкалоид је винорелбин. Њихово деловање је могуће искључиво у току митозе туморске ћелије. Они такође инхибишу све остале функције ћелије везане за микротубуле, као што је фагоцитоза леукоцита, хемотакса и спровођење нервних импулса.
Винка алкалоиди су релативно нетоксични. Винкристин је благо мијелотоксичан, али често узрокује парестезије и слабост мишића. Винбластин је мање неуротоксичан, али узрокује леукопенију, док је виндезин средње мијелотоксичан и неуротоксичан.ТаксаниТаксани палитаксел и доцетаксел делују на микротубуле, тако што их стабилизују у полимерозованом стању. Оба лека су корисна у лечењу карцинома дојке. Паклитаксел је у комбинацији са карбоплатином терапија избора за карцином дојке.Подофилотоксини;Подофилотоксини су полусинтетски лекови изоловани из из корена биљке мандрагоре (). У ову групу лекова припадају етопозид и тенипозид. Они оштећују ДНК изазивајући њено уздужно цепање.
Остали лекови
Други лекови који се користе у лечењу малигних тумора (али не и само тумора);
Хормонски лекови