Pegilirani interferon alfa-2b za tretman hepatitisa C je razvio -{Schering-Plough}-. Prodajno ime je Peg Intron. Odobren je januara 2001.
PEG-interferon alfa je pegilirani interferon koji se sastoji od 165 aminokiselina. PEG (polietilen glikol) zaštićuje molekul od proteolitičkog razlaganja i produžava biološki poluživot interferon roteina. Dok se PEG-interferon alfa-2b obično koristi kao tretman za hepatitis C, bilo je pokazano da potencijalno može biti efikasan u tretmanu malignog melanoma. Takođe se koristi kod bolesnika sa neurofibromatozom za umanjenje neurofibroma.
Mehanizam Akcije
Jedan od glavnih mehanizama dejstva koji PEG-interferona alfa-2b koristi je -{JAK-STAT}- put signalizacije. Osnovni mehanizam je da se PEG-interferon alfa-2b vezuje za svoje receptore, interferon-alfa receptor 1 i 2 (-{IFNAR1/2}-). Nakon vezivanja liganda, -{Tyk2}- protein koji je povezan sa -{IFNAR1}- podleže fosforilaciji što dovodi do fosforilacije -{Jak1}- koji je asociran sa -{IFNAR2}-. Ove kinaze nastavljaju prenos signala putem fosforilacije prenosioca signala i aktivatora transkripcije (-{STAT}-) 1 i 2. Fosforilisani -{STAT}- se disocira od receptor heterodimera i formira interferon transkripcioni faktor sa -{p48}- i -{IRF9}-, čime se formira interferon stimulišući transkripcioni faktor-3 (-{ISGF3}-). Ovaj transkripcioni faktor se translocira u nukleus gde on transkribuje nekoliko gena sa ulogom u: kontroli ćelijskog ciklusa, ćelijskom diferencijacijom, apoptozom, i imunim odgovorom.Ward A. et al. "The Jak-Stat pathway in normal and perturbed hematopoiesis". BLOOD. January 2000; VOL 95, Number 1, 19-26
PEG-interferon alfa-2b dejstvuje kao multifunkcionalni imunoregulatorni citokin putem transkribovanja nekoliko gena, uključujući interleukin 4 (IL4). Ovoj citokin je odgovoran za induciranje T pomoćnih ćelija da postanu tip 2 pomoćne T ćelije. To ultimativno rezultuje u stimulaciji B ćelija da se proliferiraju i povećaju njihovu produkciju antitela. Ovime se omogućava imuni odgovor, jer B ćelije učestvuju u predaju signala imunskom sistema da je strani antigen prisutan.Thomas H. et al. .
Još jedan značajni mehanizam tip I interferona alfa (-{IFNα}-) je da on stimulate apoptozu malignih ćelijskih linija. Prethodna istraživanja su pokazala da -{IFNα}- može da uzrokuje arest ćelijskog ciklusa kod U266, Daudi, i Rhek-1 ćelijskih linija.Sangfel O, Erickson S, et al. (1997). Cell Growth Differ.,8;343-352
Naknadne studije su istražile da li kaspaze učestvuju u apoptozi opisanoj u prethodnoj studiji, i pokušale su da ustanove ulogu oslobađanja mitohondrijalnog citohroma c. Potvrđeno je da dolazi do rascepa putem kaspaze-3, -8, i -9. Sve tri od ovih cistein proteaza igraju važnu ulogu u inicijaciji i aktivaciji apoptotičke kaskade. Osim toga, bilo je pokazano da -{IFNα}- indukuje gubitak potencijala mitohondrijalne membrane, što rezultuje u oslobađanju citohroma c iz mitohondrija. Dalja istraživanja su u toku da bi se utvrdili uzvodni aktivatori apoptotičkog puta koje -{IFNα}- inducira.Thyrell et al. “Mechanisms of Interferon-alpha induced apoptosis in malignant cells”. Oncogene: Nature Publishing Group. 2002. 21; 1251-1262
Genetički faktori koji utiču na respons tretmana
Za genotip 1 hepatitisa C tretiran sa pegiliranim interferonom alfa-2a ili pegiliranim interferonom-alfa 2b (brend -{Pegasys}- ili -{PEG-Intron}-) u kombinaciji sa ribavirinom, bilo je pokazano da su genetički polimorfizmi blizo ljudskog -{IL28B}- gena, koji kodira interferon lambda 3, asocirani sa značajnim razlikama u responsu na tretman. Ovaj nalaz, originalno objavljen u -{Nature}-, je ukazao da genotip 1 hepatitis C pacijenta koji nose određene genetičke varijante alela blizo -{IL28B}- gene imaju veće šanse da postignu održiv virološki odziv nakon tretmana nego drugi. Kasniji izveštaj is istog žurnala je demonstrirao da su iste genetičke varijante takođe povezane sa prirodnim čišćenjem genotip 1 hepatitis C virusa.
Literatura
Spoljašnje veze
"Informacija o FDA odobrenju" "Peg Intron Vebsajt"
Категорија:Интерлеукини Категорија:Антивиротици Категорија:Имуностимуланти Категорија:Депресогени