Inhibitori topoizomeraze su agensi dizajnirani da ometaju dejstvo topoizomeraza (topoizomeraza -{I}- i -{II}-), koji su enzimi što kontrolišu promene DNK strukture katalizom prekidanja i spajanja fosfodiestarske osnove DNK lanaca tokom normalnog ćelijskog ciklusa.
Zadnjih godina, topoizomeraze su postale popularna meta za hemoterapijsko lečenje raka. Smatra se da inhibitori topoizomeraze blokiraju korak ligacije, čime se generišu jedno i dvo lančani DNK prekidi što narušava integritet genoma. Nastanak tih prekida naknadno dovodi do apoptoze. Inhibitori topoizomeraze mogu takođe da funkcionišu kao antibakterijski agensi. Kinoloni dejstvuju na taj način.
Klasifikacija
Inhibitori topoizomeraze se obično dele na osnovu enzima koji inhibiraju. Inhibitori topoizomeraze -{I}-: irinotekan, topotekan, kamptotecin i lamelarin D. Inhibitori topoizomeraze -{II}-: etoposid, doksorubicin.
Inhibitori tip -{II}- topoizomeraze
Ovi inhibitori su podeljeni u dve glavne klase: otrovi topoizomeraze, koji dejstvuju na topoizomeraza-DNK kompleks, i inhibitori topoizomeraze, koji ometaju katalitički promet.
Topo -{II}- otrovi
Primeri otrova topoizomeraze su: Inhibitori eukariotske tip -{II}- topoizomeraze (topo -{II}-): amsakrin, etoposid, etoposid fosfat, teniposid i doksorubicin. Ovo su antineoplastični lekovi. Inhibitori bakterijske top -{II}- topoizomeraze (giraza i topo -{IV}-): fluorokinoloni, npr. ciprofloksacin.
Neki od ovih otrova podstiču reakcije otvaranja DNK lanaca (fluorokinoloni), dok drugi sprečavaju DNK ligaciju (etoposid i teniposid).
Otrovi tip -{IIA}- topoizomeraza mogu biti specifični za prokariotske ili eukariotske enzime, što ih čini atraktivnim kandidatima za lekove. Ciprofloksacin je hiljadu puta efikasniji na prokariotskom enzimu tipo -{II}-. Mehanizam ove specifičnosti je nepoznat.
Topo -{II}- inhibitori
Primer topo -{II}- inhibitora je ICRF-193. Ovaj inhibitor dejstvuje na -{N}--terminalni domen ATPase topo -{II}-. Struktura ovog jedinjenja vezanog za ATPazni domen je rešena, čime je pokazano da se ovaj molekul vezuje na nekompetitivni način i sprečava dimerizaciju ATPaznog domena. Ovo je konzistentno sa biohemijskom analizom.
Literatura
Категорија:Антибиотици Категорија:Антинеопластични лекови Категорија:Инхибитори топоизомеразе