мини|ApoA-1 protein -{ApoA-1}- Milano, -{ETC-216, MDCO-216}- je prirodna mutirana varijanta apolipoproteina A1 proteina koji se nalazi u ljudskoj HDL čestici, koja vrši prenos holesterola iz tkiva u jetru. Njegov značaj je u neposrednoj povezanosti sa zaštitom srca od kardiovaskularnih bolesti, a na osnovu najnovijih, zasada nepotpunih istraživanja (iz 2013 godine) i u regresiji tumora i metastaza.. Epub 2003 Aug 19.

Apolipoprotein -{apoA-1}- Milano prvi put je identifikovan od strane dr Cesarea Sirtorija u Milanu, koji je dokazao da je njegovo prisustvo u organizmu čoveka značajno za smanjenje rizika od kardiovaskularne bolesti, iako je u svojim istraživanjima izazvao smanjenje nivoa -{HDL}- i povećanje nivoa triglicerida.

Ova mutacija apolipoproteina A1, omogućava -{Ap-1}- Milano da brzo mobiliše holesterol, oduzimajući ga od perifernih tkiva i prenoseći ga do tkiva odgovornih za njegovu razgradnju, čime se smanjuju naslage arteriosklerotične naslage i njegov sadržaj u makrofagima. To verovatno objašnjava zašto je Apo-1 Milano sposoban da se suprotstavi patološkim promenama u srčanim (koronarnim) arterijama.

Istorija -{ApoA-1}- Milano, kao varijantu apolipoproteina A1 prvi je opisao dr Cesare Sirtorija, koji je kod pojedinaca u ruralnim oblastima Italije identifikovao veoma nizak nivo HDL. On je sa saradnicima utvrdio značajnu hipertrigliceridmiju s vrlo značajnim padom lipoproteina visoke gustoće (HDL)-holesterola (7-14 mg/dl) u tri člana (otac, sin i kći) jedne italijanske porodice. Te tri osobe nisu pokazivale nikakve znake ateroskleroze, niti je aterosklerotska bolest bila značajno prisutna u porodici. Aktivnosti lipoprotein lipaze i lecitin:holesterol aciltransferaze su bile normalne ili blago smanjene. Morfološka, strukturna studije HDL u ovih ispitanika pokazala je značajno proširenje lipoproteinskim čestica (oko 120 vs oko 94 za kontrolu HDL) i istovremeno povećanje sadržaja triglicerida. Google Scholar

Posmatrajući inače klinički zdrave ispitanike u hipertrigliceridemiji sa smanjenim HDL-holesterolom i izmenjenim apoproteinom, bez značajne incidencije aterosklerotske bolesti u ispitanoj porodici, Sirtorija je zaključio da je ovo novootkrivena bolest u patologiji lipoproteina, koja je vrlo verovatno posledica izmenjenog odnosa amino kiselina u sastavu -{apoA-1}- proteina.

Infuzijom rekombinirajućih -{ApoA-1}- Milano-fosolipidnog kompleksa u kasnijim i izolovanim studijama, uglavnom na eksperimetalnim životinjskim modelima, proizvedena je brza regresija ateropskleroze. Tako je dokazano da rekombinantni -{apoA-1}- Milano/fosfolipidi kompleks (-{ETC-216}-) dat intravenski u pet doza u nedeljnim intervalima, proizvodi značajnu regresiju koronarne ateroskleroze mereno intravaskularnim ultrazvukom.

Iako istorijski gledano ova saznanja obećavaju, potrebni su dokazi u velikim kliničkim studijama s morbiditetom i mortalitetom kao krajnjim ciljem.

Matabolizam i značaj Najzastupljeniji proteina u HDL je -{apoA-1}- Milano koji služi „kao kamen temeljac“ za lipoprotein visoke gustoće (-{HDL}- ili "„dobri holesterol“") čestica. Povećana proizvodnja apoA-1 Milano proteina će rezultovati u sintezi novih -{HDL}- čestica. Ove novosintetisane HDL čestice su „funkcionalne“ zbog dovoljno velikog kapaciteta da uklone holesterol iz aterosklerotskih plakova. „Isticanje“ holesterola iz plaka na HDL holesterolu naziva se povratni transport holesterola (-{RCT}-).

Obrnuti transport holesterola (-{RCT}-) Obrnuti transport holesterola (-{RCT}-) je prirodni proces u organizmu koji se opisuje kao uklanjač -{HDL}- holesterola iz aterosklerotskih plakova lokalizovanih u zidu arterije. Holesterol uklonjen iz plaka prenosi se na česticama HDL u jetru, gde se preko žuči izlučuje iz tela. Novosintetizovane HDL čestice su ravne i prazne i zato imaju važnu funkciju posredovanja u obrnutom transportu holesterola.APOA-I, HDL and reverse cholesterol transport. Pristupljeno 19. 9. 2013.

Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se mogu oksidovani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su: fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima; pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).

Osim toga, pokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-I) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-I pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme kiseonika iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidovanih fosfolipida u OxLDL koji izazivaju inflamatorni odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestreol aciltransferaza (LCAT). Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87. Epub 2001 Mar 1.

Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL, nego i njegova funkcija.. Na primer, u toku akutnog faznog odgovora -{HDL}- može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, -{apoA-1}- i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku akutnog faznog odgovora.

Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim -{HDL}- za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom -{ApoA-1}- Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.

Istraživanja Najnovija istraživanja objavljena 2013. godine u SAD pokazala su da je apolipoprotein A1 (apoA1), glavna proteinska komponenta lipoproteina visoke gustoće (-{HDL}-), koja kroz urođene i adaptivne imunske procese potentno sprečava rast tumora i metastaza u više modela tumorskih procesa kod životinja, uključujući i agresivni B16F10L oblik složenog malignog melanoma.

Tako je u miševa sa ekspresijom humanog apoA1 gena (-{A1Tg}-) utvrđena povećana infiltracija -{CD11b+ F4/80+}- makrofaga M1, anti-tumorskog fenotipa, što je rezultovalo smanjenjem mase tumora i metastaza i time povećala mogućnost preživljavanja. Nasuprot tome, kod miševa kod kojih je apoA1 bio nedovoljan (-{A1KO}-) utvrđeno je značajno povećanje rasta tumora i smanjeno preživljenje miševa.

Ubrizgavanje ljudske apoA1 u A1KO miševa, vakcinisanih tumorskih ćelijama, izuzetno smanjuje rast tumora i ekspanziju metastaza, što uvećava njihovo preživljavanje i poboljšava u narednom životnom periodu regresiju tumora i metastaza kada se apoA1 primjenjuje nakon nastajanja tumora i metastaza. Studije s apolipoproteina A2 otkrile su protivtumorski terapijski učinak koji je bio specifičan za apoA1.

Dosadašnje studije pokazale su snažnu imunomodulatornu ulogu aloproteina -{apoA1}- u okolini tumora, menjajući sam tumor povezanim makrofagama (-{TAMs}-) iz pro-tumora M2 u protivtumorski M1 fenotip. Iz ovoga proizilazi zaključak da bi -{apoA1}-, preusmeren in vivo, izmamio tumorsku infiltraciju makrofaga i usmerio ih u pravcu uklanjanja tumora što može imati značaj za potencijalnu primenu -{apoA1}- u lečenju sve brojnijih vrsta tumora.

Reference

Literatura . . . .

Spoljašnje veze Reverse cholesterol transport and cholesterol efflux in atherosclerosis

Категорија:Хиполипидемијски агенси