Пеницилини су група бета-лактамских антибиотика који се користе у лечењу инфекција изазваних бактеријама. На дејство пеницилина осетљиви су превасходно Грам-позитивни патогени, док је један број полусинтетских пеницилина ефикасан и против Грам-негативних бактерија. Природни пеницилини су производ метаболизма гљивица из рода -{Penicillium}-. Њихово антибактеријско дејство препознао је Александер Флеминг 1928. године, али су први пеницилини у широку клиничку примену ушли тек током и након завршетка Другог светског рата. И данас се широко употребљавају, али њихов терапијски значај полако опада, добрим делом услед растуће учесталости појаве резистентних сојева.
Историја Откриће пеницилина Мада се откриће пеницилина конвенционално приписује Флемингу и описује као једна од највећих случајности у историји науке, лековити учинак појединих гљивица био је познат и веома старим културама где су биљке и поједине плесни коришћене у емпиријској терапији, односно најчешће за превијање рана у спречавању развитка инфекције.
Са развојем микробиологије почела је да се учвршћује и веза између појединих гљивица и њиховог антибактеријског учинка. Низ британских истраживача објавио је налазе по којима присуство плесни у бактеријским културама ефективно инхибира раст бактерија. Међу првима је био Џон Скот Бурдон-Сендерсон чији су налази из 1870. постали основа за даље истраживање Листера и Тиндала. Тиндал је 1875. пред Краљевским друштвом објавио налазе о бактерицидном учинку извесне врсте рода -{Penicillium}-, која је, по њему, чинила да бактерије пуцају. Пастер је у Француској две године касније објавио сличне налазе о антибактеријском учинку гљивица из рода -{Penicillium}- на бациле антракса.
У периоду након открића пеницилина посебно је у Француској дошло до изражаја препознавање ранијег рада Ернеста Дишена на потенцијалној терапијској примени споменутих плесни. Дишен је 1897. завршио докторску дисертацију која се бавила проучавањем еволутивне компетиције и антагонизма између бактерија и гљивица. Дишен је у њој описао бактерицидан учинак врсте -{Penicillium glaucum}- на -{E. coli}- -{in vitro}-, а затим и дао резултате -{in vivo}- испитивања антибактеријског учинка ове гљивице. Дишен је дао низу експерименталних животиња потенцијално смртоносну дозу културе бацила тифуса, а затим им је инокулисао непречишћену културу споменуте гљивице, што би доводило до излечења животиња. Дишен, међутим, није тврдио постојање специфичне антибактеријске супстанце коју продукује гљивица, већ је само забележио њен антагонизам према бактеријама. У ово време, он је имао само 23 године и био је непознат у научним круговима што је допринело да Институт Пастер занемари његову тезу. Дишен је у последњем пасусу своје тезе назначио да додатно истраживање ове појаве може довести до открића других особина плесни од значаја за њихову профилактичку и терапијску примену, али ова истраживања никада није спровео јер је постао ангажован као војни лекар, да би 1904. задобио извесно плућно обољење (неки извори кажу да је реч о туберкулози), од последица кога је преминуо 1912, у 37. години живота.François Devars: Ernest Duchesne, un chercheur longtemps oublié; SFHAD, 2003. , Приступљено 23. 4. 2013. Мада релевантан, Дишенов рад никада није предвидео постојање самих пеницилина, а како је касније и констатовано да природни пеницилини не показују активност против изазивача тифуса, остаје питање природе саме супстанце која је у Дишеновом раду довела до излечења замораца.
мини|240п|Александер Флеминг У септембру 1928. Флеминг је током уобичајеног лабораторијског рада уочио једну Петријеву шољу са културом стафилокока која је постала контаминирана плавичастозеленкастом плесни. Флеминг је уочио и забележио појаву зоне инхибиције раста бактерија у околини плесни, наводећи уочљиво светлије подручје у којем долази до лизе бактерија. Флеминг је затим изоловао чисту културу гљивице која је идентификована као -{Penicillium notatum}-, а ова култура послужила је за прављење секундарних култура све до 1945. године, при чему су каснија упоредна тестирања америчких научника показала да од свих до тада изолованих плесни рода -{Penicillium}-, ова показује треће по јачини антибактеријско дејство. Флеминг је даље претпоставио да гљива лучи извесну супстанцу која делује слично лизозиму (који је идентификовао шест година раније), и за коју је сковао назив пеницилин. Флеминг је постулирао да је та супстанца дифундовала кроз подлогу и да је она одговорна за антибактеријску активност гљивице.
О пореклу плесни која је контаминирала споменуту културу постоји више теорија, мада се чини највероватнијим да је спора ваздухом доспела из миколошке лабораторије која се налазила у подруму испод Флемингове лабораторије до отворене културе стафилокока. Мада се само откриће може окарактерисати као случајност, Флеминг се нашао пред низом научних проблема. Он је препознао потенцијалне терапијске импликације пеницилина, мада је иницијално био заинтересованији за његову примену у справљању селективних подлога за изоловање бактерија као што је -{Haemophilus influenzae}-. Важно је напоменути да Флеминг није одмах посматрао пеницилин као потенцијални системски антибактеријски агенс, јер је у његово време то био прилично далек концепт.Све до касних 30-их година 20. века, једини познати системски хемотерапеутик био је арсфенамин. Он га је видео превасходно као антисептик. Први покушаји изоловања пеницилина нису били претерано успешни и обухватали су употребу филтрата течне културе, али су принос и чистоћа били на релативно ниском нивоу. Након испитивања на мишевима која су се првенствено бавила проценом токсичности пеницилина, Флеминг 1931. прекида даљи рад, убеђен да је пеницилин исувише нестабилан у организму да би био од терапијског значаја код људи. Ипак, 1934. године је смањеним интензитетом наставио истраживање, истовремено тражећи некога ко би адекватније пречистио филтрате које је употребљавао. Са изузетком неколико раних покушаја примене као антисептика у превијању инфицираних рана, Флеминг није спроводио -{in vivo}- испитивања антимикробног учинка пеницилина.
Рад на изоловању чистог пеницилина и прве примене У периоду непосредно након открића, Флеминг није предузимао значајније покушаје да -{in vivo}- покаже антимикробна својства пеницилина. Ово је значило да пун потенцијал пеницилина није одмах постао очигледан, па је и рад на изоловању његове чисте форме готово целу трећу деценију 20. века био веома успорен.
Каснија истраживања су показала да најранији записи о успешној клиничкој примени пеницилина датирају из 1930. и 1931. Сесил Џорџ Пејн, патолог који је у то време радио у болници у Шефилду, узгајао је културе гљивице коју је Флеминг изоловао, и накнадно добијао, користећи се сличним методама као и Флеминг, филтрате пеницилина мале чистоће. Први покушаји његове примене као антисептика у лечењу сикоза (вид бактеријског фоликулитиса) били су неуспешни, па је Пејн даље покушаје усмерио ка лечењу офталмије неонаторум код беба. Према преживелим записима, први случај излечења бактеријске инфекције помоћу пеницилина забележен је 25. новембра 1930. Пејн је успешно излечио још 2 бебе, и једну одраслу особу, док код петог пацијента терапија није била успешна. Пејн је ускоро напустио рад са пеницилином, великим делом због варијабилне ефикасности екстраката и уопштено малог интересовања за пеницилин у то време. Из истог разлога своје налазе никада није објавио.
Крајем 1938. и почетком 1939. године на Универзитету у Оксфорду окупљен је тим научника чију су окосницу чинили Хауард Флори и Ернст Борис Чејн, а који је почео интензивно да ради на пречишћавању пеницилина и испитивању његовог системског дејства. Количине пеницилина који су успели да добију нису, међутим, биле довољне да произведу значајне резултате код људи. Ипак, Флори и Чејн са сарадницима успешно су показали да је пеницилин, примењен мишевима инфицираним стрептококама, ефикасан и нетоксичан системски антибактеријски агенс. Публикација ових резултата у мају 1940. означила је омасовљење и интензивирање напора на изоловању потпуно чистог пеницилина, његовој масовној производњи и решавању структуре.
Први пацијент који је успешно излечен применом пеницилина била је Ен Милер оболела од дисеминоване инфекције бета-хемолитичким стрептококом која је у то време била летална у огромном броју случајева. Њени лекари, Џон Бамстед и Орван Хес, 14. марта 1942. постали су први појединци који су забележили успешну примену пеницилина као системског антимикробног хемотерапеутика код људи.
Масовна производња Иако су пионирски рад на изоловању пеницилина и његовој примени као антибиотика Флори и Чејн спровели у Уједињеном Краљевству, са разбуктавањем рата у Европи, тежиште истраживања могућности масовне производње пеницилина преместило се у САД. Норман Хитли, један од чланова оксфордског тима, и Хауард Флори су 1941. године отпутовали у Америку где су успешно развили први значајнији погон за производњу пеницилина у једној лабораторији у градићу Пеорија, у Илиноису. Производња је константно усавршавана у циљу повећања приноса и смањења трошкова добијања, па се тако напустила употреба плесни коју је првобитно изоловао Флеминг, јер је 1943. откривена друга, са повољнијим особинама. Осим у Пеорији, неколико других лабораторија радило је на производњи пеницилина, укључујући и фармацеутске куће Мерк и Фајзер, док је читав низ лабораторија без успеха покушавало да синтетски добије пеницилин. До 1944. припремљено је око 300 милијарди јединица пеницилина које су стављене на располагање америчкој војсци као део припрема за савезничко искрцавање на Нормандију.
мини|250п|Постер из 1944. који пропагира ефикасност пеницилина у борби против гонореје Пеницилин је играо значајну улогу у смањењу смртности међу рањеницима у Другом светском рату. Био је, међутим, веома ограничено доступан, а трајније постизање терапијских концентрација је захтевао учесталу примену због његовог кратког времена елиминације. Производња пеницилина није била довољна да подмири растуће потребе, па се установила пракса прикупљања урина пацијената на терапији; како се пеницилин у великој мери излучује у непромењеном облику, прикупљени урин се користио за његову изолацију и поновну примену. Са завршетком рата, пеницилин је постепено постајао све доступнији, а у производњу се укључио низ фармацеутских компанија у Европи и другде, мада је по количини произведеног лека предњачио амерички Фајзер. Студије које су се бавиле усавршавањем поступка настављене су и током доброг дела 50-их.
Дороти Хоџкин, зачетница рендгенске кристалографије, је 1945. решила структуру пеницилина, што ће касније омогућити развој полусинтетских деривата. Исте године је Флемингу, Флорију и Чејну, за откриће пеницилина и његовог лековитог ефекта код различитих инфективних болести, додељена Нобелова награда.
Структура, хемијске особине и -{SAR}- мини|250п|Структура пеницилинског језгра Сви пеницилини, било природног или полусинтетског порекла, деле заједничку структуру која се често назива пеницилинским језгром. Костур пеницилинског језгра — пенама — чини бициклични систем који се може посматрати као спрегнут систем два хетероциклуса: азетидинона и тиазолидина. Пеницилини се често посматрају и као -{N}--ацил деривати 6-аминопенициланске киселине (-{6-APA}-). Структура бочног ланца у великој мери одређује стабилност и особине пеницилина. -{6-APA}- садржи три стереогена центра који одговарају положајима 2, 5 и 6 и за које је одређена апсолутна конфигурација. Тако се сви пеницилини хемијски могу означавати као деривати -{(2S,5R,6R)}--3,3-диметил-6-амино-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]хептан-2-карбоксилне киселине. У употреби је и нешто другачији систем нумерације, али су системски називи често прегломазни, па се примарно користе генерички. Очување назначене стереохемије представља услов за дејство.