Злоћудни рак гркљана (ЗРГ), малигни тумор ларинкса најзаступљенији је малигни процес главе и врата, који у општој патологији тумора учествује са 1—3%. Од рака гркљана, који се најчешће појављује после педесете године живота, оболева 8—10 пута више мушкараца него жена.
Према својој локализацији малигни тумори гркљана могу да захвате предео изнад гласних жица (супраглотисни тумори), у пределу гласних жица (глотисни) и испод гласних жица (субглотисни тумори).
Досадашња истраживања говоре да злоћудни рак гркљана настаје као резултат интеракције генетског фактора и фактора спољашње средине. Пушење цигарета, конзумирање жестоких алкохолних пића, изложеност аерозагађењу, хумани папилома вируси (ХПВ), нарочито типови 16, 18 и 33, дефицитарна исхрана воћем и поврћем, гастроезофагусни рефлукс, професионална изложеност разним агенсима, као и генетска предиспозиција, само су неки од најзначајнијих чиниоци који могу да утичу на развој малигне болести гркљана..
Најзначајнији клинички знаци и симптом глотисних карцинома су стална промуклост, променљивог интензитета, све до афоније (губитак гласа), сметње дисања, крвав испљувак, кашаљ итд.
Терапија злоћудних тумора гркљана веома је комплексно због бројних функција овог дела дисајних путева. Лечење пре свега има за циљ одстрањивање и уклањање тумора са максимално могућим очувањем функција гркљана и спречавања поновног јављања тумора. Код карцинома гркљана ин ситу лечење се може спровести ендоскопским уклањањем промена, са прогнозом која је најчешће веома добра.
Епидемиологија Морбидитет/морталитет Злоћудни рак гркљана други је по реду међу најчешћим облицима рака главе и врата. Стопа инциденце злоћудног рака гркљана варира широм света нпр. у Великој Британије у 2011. године регистровано је 2.400 особа са дијагнозирано рака гркљана са инциденцом 2,9 на 100.000 становника. Полне разлике Злоћудни рак гркљана се више него четири пута чешће јавља код мушкараца него код жена. Стопа инциденције карцинома грла код мушкараца непрестано је расла све до раних деведесетих година 20. века и од тада се стално смањује. Тренутне стопе инциденце код мушкараца су ниже него средином 1970-их. Стопа инциденције рака ларинкса код жена расла је до касних осамдесетих и од тада стално опада. Тренутне стопе инциденце код жена су сличне онима средином седамдесетих година 20. века. Животна доб Злоћудни рак гркљана се ретко дијагностикује код особа млађих од 40 година. Скоро три четвртине случајева присутно је код особа старијих од 60 година.
Етиологија Досадашња истраживања злоћудних тумора гркљана указала су настају, као и многе друге малигне болести, интеракцијом бројних етиолошких фактора, пре свега унутрашњих или генетских и фактора спољашње средине.
Пушење дувана Повезаност између пушења и појаве преканцероза и карцинома ларинкса доказана је у бројним студијама. Више од 8 од 10 карцинома плућа (80%) изазивано је активним или пасивним пушење.Risks and causes — Smoking tobacco Cancer Research UK (2017) Карцином ларинкса код непушача је изузетно редак, на шта указује податак да је су 5% укупног броја оболелих непушачи. Пушење у комбинацији са конзумирањем алкохола, повећава инциденцију карцинома ларинкса. Злоупотреба алкохола Алкохол, посебно у комбинацији са пушењем, повећава инциденцију карцинома ларинкса нарочито у супраглотисној региону. Пораст броја оболелих од карцинома главе и врата условљен је већом употребом алкохола (нарочито карцинома орофаринкса и супраглотиса). Индустријски загађивачи Од индустријских загађивача, доказана је повезаност прашине, азбеста, формалдехида и бројних других продуката у петрохемијској индустрији са раком, карциномом гркљана, али она није ни приближно слична јачини везе између овог малигнома и конзумирања алкохола и пушења цигарета. Поједини типови хуманог папилома вируса (ХПВ) Хумани папилома вируси (ХПВ), нарочито типови 6, 11, 16, 18, 31, 33 и 45, могу узроковати рак гркљана. Малигни потенцијал ХПВ настаје најчешће уз садејство са карциногенима. Малигна алтерација папиломатозе гркљана везује се за типове 06 и 11, али су код карцинома гркљана нађени и типови 16 и 18. Присуство ХПВ је доказано код 16-54% оболелих од карцинома гркљана, али је латентна инфекција доказана и у здравом ткиву. Највећи број болесника са малигном алтерацијом папилома гркљана, претходно је лечена радиотерапијом. Малигна конверзија код ових особа дешавала се и после 10-20 година након спроведене радиотерапије, када је прелазила у папиломатозу гркљана. На основу истраживања Хофмана и сар. присуство ХПВ у примарном тумору доказано је код 63%, а у регионалним метастазама код 39% оболелих (најчешће типовима 16 и 33. Гастроезовагеални рефлукс Гастроезофагеални рефлукс киселине, је враћање садржаја стомака у једњак и/или уста. Рефлукс стомачне киселине може да има негативан утицај на гласне жице, или чак и да буде удахнут у плућа (аспирација). Наследни фактори Молекуларна биологије истиче све већи значај гена у патогенези злоћудног рака гркљана. Четири типа гена одговорно је за овај процес: тумор-супресорски гени, онкогени, фактор раста и рецептори, и гени метастазирања. Мутација тумор-супресорских гена локализованих на хромозомима 9р21, 3р, 17р; мутација гена ТР53 локализованог на хромозому 17 и RB1 супресорског гена важна је у карциногенези. Прото-онкогени су гени који нормално подстичу ћелијски раст. Промене у њиховој структури претварају их у онкогене који кодирају протеине промењене структуре или количине. Битни онкогени су CCND1 на 11q13 који кодира протеин циклин D1 који регулише ћелијску пролиферцију, RAS онкогни који производе окопротеин p21Ras, C-Myc онкоген нађен на 8q24 хромозомске региону, C-erbB-2 ген. Факторе туморске прогресије представљају епидермални фактор раста (EGF) и трансформисани фактор раста - TGF. Поједини ензими и протеини утичу на појаву метастазирања. Матрикс металопротеазе (MMP) су ензими који могу да утичу на деградацију екстрацелуларног матрикса. У ову групу ензима се убрајају: колагеназе (MMP1), стромелизини (MMP3), мембрански типови и желатиназе (MMP2 и 9). Од других метастатских фактора важни су: протеаза (урокиназа), тромбоспондин, лецитини - галецитин (GAL) и васкуларни ендотелијални фактор раста (VEGF).
Анатомија гркљана Гркљан је анатомска структура која се налази у централном делу предњег стране врата, изнад душника, испод подјезичне кости, испред ждрела, а између левог и десног режња штитасте жлезде, на граници између дисајног и дигестивног пута. У односу на кичмени стуб, гркљан се простире између трећег и шестог вратног пршљена.
Укупна висина гркљана је око 8 cm. Мерено од горње ивице епиглотиса до горње ивице гласница гркљан је висок 5 cm а од горње ивице гласница до доње ивице крикоида 3 cm.
Гркљан је састављен од: гркљанске хрскавица, међусобних спојева гркљаних хрскавица и спојева са суседним органима, мишића гркљана, фиброеластичне опне, слузокоже, крвних судова и нерава гркљана. Jović RM, ed.Brown S. Otolaryngology: laryngology and head and neck surgery. Oxford: John Hibbert Reed Educational and Professional Publishing Ltd; 1997.Janfaza P, Montgomery WW, Randolph GW. Anterior regions of the neck. The larynxand trachea. In: Janfaza P, Nadol JB, Jr, Galla RJ, Fabian RL, Montgomery WW, eds.
Онколошко-анатомска подела гркљана Онколошки гледано гркљан је подељен на три региона: супраглотис, глотис и субглотис. Супраглотис Супраглотис чине супрахиоидни епиглотис, инфрахиоидни епиглотис, ариепиглотисни набори (ларинксна страна), ариртеноиди и вентрикуларни набори. Супраглотицки простор се пружа од адитуса гркљана (горња ивица епиглотиса и ариепиглотисних набора) до вентрикуларних набора. Између вентрикулних набора и гласних жица је вентрикулум Моргагни. Глотис Глотис чине гласнице, предња комисура (припој предњих крајева гласница на ангулус тироидне хрскавице) и задња комисура (припој задњег дела гласница на аритеноидне хрскавице). Глотички простор налази се измеђугласница. Средњи, глотички део гркљана је најужи, те због тога шупљина гркљана у вертикалном пресеку има облик пешчаног сата. Субглотис Субглотички простор се налази испод гласница све до доње ивице крикоидне хрскавице.
Патохистологија мини|Микрографија инвазивног карцинома гркљана са лимфоваскуларном инвазијом Међу злоћудним облицима рака гркљана чешћи су они који су епителног, него мезенхимног порекла. Више од 90% свих злоћудних тумора су планоцелуларни карциноми, мада се јављају и неке ређе форме карцинома: верукозне, карциносарком, базалоидни сквамозни, и лимфоепителијални тумори.
Друге врсте злоћудног рака гркљана су: Тумори везивног ткива, који су заступљени са око један посто (хондросарком, фибросарком, лејомиосарком, рабдомиосарком, ангиосарком и др.) Секреторни тумори (неуроендокрини и тумори малих пљувачних жлезда) Лимфопролиферативни тумори, меланоми и метастатски тумори. У зависности од степена ћелијске диференцијације планоцелуларни карциноми се класификују на добро (Г1), умерено (Г2), слабо (Г3) диференциране и недиференциране (Г4).
Степен ћелијске диференцијације ових тумора има значај у клиничком току малигне болести и у планирању терапије. Наиме карциноми са нижим степеном ћелијске диференцијације имају већи малигни потенцијал од карцинома с вишим степеном диференцијације.
Патогенеза злоћудног рака гркљана мини|Масивни тумор гркљана на изолованом обдукцијском макропрепарату Злоћудни рак гркљана јављају се у три морфолошка облика: вегетантни, инфилтративни и улцерозни. Вегетантни облици рака гркљана који расте на слузокожи инфилтрацијом се шире у подслузокожу, а како ћелијску пролиферацију не прати и одговарајућа васкуларизација новоствореним крвним судовима, јавља се некрозе ћелија и појава улцерација. Овај облик рака захвата сва три нивоа гркљана.
Инвазивни карцином гркљана може се развити из епителне дисплазије, посебно из карцинома ин ситу. Више од 90% карцинома гркљана је планоцелуларни карцином различитог степена диференцираности. Карцином гркљана не само да се инфилтрује у локалну мукозу, већ се он путем лимфних судова шири у регионалне лимфне чворове врата.
Карцином супраглотиса Карцином супраглотиса примарни је тумор у око 35-40% свих карцинома гркљана. Његова најчешћа локализација је централни део инфрахиоидног епиглотис. Такође карцином супраглотиса захвата преепиглотисни простор код половине оболелих, и шири се параглотисним простором и захвата тироидну хрскавицу. Код око 5% болесника овај карцином захвата гласнице, а може се проширити на валекулу и базу језика, ређе на аритеноидну хрскавицу. Учесталост регионалних метастаза карцинома супраглотиса износи 25-50%, а код 20% болесника метастазе су обостране. Карцином глотиса Карцином глотиса настаје на једној или обе гласнице, може се ширити напред ка предњој комисури (Реинкеов простор) и позади са захватањем аритеноидне хрскавице и слузокоже пириформног синуса. Параглотисни простор је захваћен ширењем тумора кроз конус еластикус и квадрангуларну мембрану. Код половине трансглотисних тумора инфилтрисан је истострани режањ тироидеје. Регионалне метастазе се појављују у око 10% тумора.
Карцином глотиса претежно је заступљен код болесника у САД (60-65%), Канади, Енглеској и Шведској, док је карцином супраглотиса претежно заступљен у подручју некадашње Југославије, Француске, Италије, Шпаније, Холандије и Финске доводећи то у везу с конзумирањем алкохола. У Јапану једнака је заступљеност глотисних у односу на супраглотисне карциноме. Карцином субглотиса Субглотисни карцином се јавља као тумор који примарно расте у субглотисном простору или на доњем рубу гласнице са ширењем у субглотисни простор. По правилу су унилатерални и улцерозни. Регионалне метастазе се појављују у око 30% тумора. Карцином субглотиса у САД се јавља ретко, тј. У 1-5% случајева.
Клиничка слика Знаци и симптоми злоћудног рака гркљана зависе у од њихове, локализације, а најчешће су: Дисфонија и афонија — отежано стварање, или онемогућено стварање гласова. Диспнеја — отежано дисање