Dijabetesni makularni edem (skraćeno u daljem delu teksta DME) koji se javlja u sklopu dijabetesne retinopatije i jedan je od najranijih razloga koji dovodi do pada vidne oštrine, u krajnjoj fazi bolesti i razvoja proliferativne dijbetesne retinopatije. Razvoj dijabetesnog makularnog edema je karakteristika starijih pacijenata mahom obolelih od tipa II šećerne bolesti, dok je razvoj proliferativne dijabetične retinopatije karakteristika mladih, obolelih od tipa I šećerne bolesti. Trajanje bolesti najveći je faktor rizika uz opštu slabu kontrolu metabolizma kao drugog važnog faktora. Hiperglikemija provocira proizvodnju slobodnih radikala (oksidativni stres) i formiranje krajnjih produkata glikolizacije (AGE). Ti procesi rezultuju hipoksijom, ishemijom i na kraju reakcijom tkiva, upalom. Upala uzrokuje povećanje proizvodnje VEGF-a, endotelnu disfunkciju, leukocitnu adheziju i PKC produkciju. Aktivacija protein kinaze C deluje na vaskularnu funkciju u vidu propusnosti, kontraktilnosti, koagulacije i vazoproliferativno. U skladu s navedenim, dijabetesna se mikroangiopatija smatra stanjem niskog rnivoa upale.
Uprkos nekim novijim potencijalnim načinima lečenja dijabetesne retinopatije kao što su intravitrealna primena kortikosteroida, anti VEGF lekova ili inhibitora protein kinaze C, fotokoagulacija laserom, adekvatna kontrolu glikemije ostala je „zlatni standard“ u lečenju dijabetesne retinopatije. Bilo da je klasična ili fotokoagulacija modifikovanim tehnikama već desetinama godina doprinosi lečenju dijabetesne retinopatije. Laser fotokoagulacija retine izaziva regresiju neovaskularizacije kod proliferativne dijabetesne retinopatije, dovodi do smanjenja i nestanka edema makule i tako redukuje teži gubitak vidne oštrine sa 33% kod nelečenih očiju na 13% kod lečenih očiju.
Epidemiologija Nakon 20 godina trajanja šećerne bolesti dijabetesni makularni edem se razvija u 80% dijabetesnih bolesnika, kao vodeći uzrok slepila u razvijenim zemljama. Dijabetesni makularni edem se javlja sa učestalošću od oko 14% među obolelima od šečerne bolesti, u bilo kom stadijumu razvoja dijabetesne retinopatije (skraćeno DR), ali se pojavljuje mnogo češće u težim oblicima dijabetesne retinopatije, zatim sa dužim trajanjem šečerne bolesti.
Prema istraživanjima dijabetesna retinopatija (DR) je češća kod šećerne bolesti tipa I (40%) nego u šečernoj bolesti tipa II (20%). U zavisnosti od stadijuma dijabetesne retinopatije makularni edem se javlja u 3% kod umerene neproliferativne DR, u 38% kod teške neproliferativne i 78% pacijenata obolelih od prliferativne dijabetesne retinopatije. Prevalencija se dalje povećava sa povećanjem dužine trajanja bolesti. Oko 25% bolesnika sa IZDM, i oko 15% sa INZDM dobija makularni edem nakon 25 godina trajanja bolesti. Makuarni edem može da se javi i samostalno kao jedina manifestacija dijabetesne retinopatije.Vladislav Džinić, (doktorska disertacija) Medicinskog fakulteta u Novom Sadu, Novi Sad, 2016.
Na osnovu istraživanja ustanovljeno je da broj obolelih od šečerne bolesti u svetu kao i u Srbiji ubrzano raste. Svetska zdravstvena organizacija je 2000-te godine predviđala da će broj obolelih u svetu od šečerne bolesti sa 171 miliona (2,8% populacije), porasti na 366 miliona (4,4% populacije) do 2030 godine.
Prema procenama Međunarodne federacije za šečernu bolest (International Diabetes Federation - IDF) danas je taj broj već dostignut i iznosi 371 miliona obolelih. Samo u periodu od 1995 — 2000. godine prevalenca obolelih od šečerne bolesti je porasla u razvijenim zemljama za 8,5%, a u zemljama u razvoju za 18%.
Broj obolelih u svetu ubrzano raste i očekuje se da će se za 20 godina povećati na više od 552 miliona Najvažnija demografska promena koja bi uticala na ovaj nagli porast je povećanje broja ljudi starijih od 65 godina prisutnih u ukupnoj svetskoj populaciji. Ova prognoza nije obuhvatila porast obolelih od šečerne bolesti tipa II, koja bi usledila porastom broja gojaznih osoba, kako u razvijenim tako i u zemljama u razvoju.
Razvijene zemlje pokazuju sve veću incidencu pojavljivanja šečerne bolesti kod ljudi starijih od 65 godina, dok je za zemlje u razvoju karakteristična najveća učestalost u radno-aktivnoj populaciji kod ljudi od 45 do 64 godina starosti. Danas ta brojka ćini 2/3 obolelih u zemljama u razvoju, i stalno raste zbog: brzog rasta populacije u nerazvijenim zemljama, procesa industralizaije i urbanizacije i promena u načinu života i ishrane.
Faktori rizika Brojne velike studije koje su istraživale faktore odgovorne za nastanak i progresiju dijabetiþne retinopatije i dijabetesnog makularnog edema kao što su: Viskonsin epidemiološka sudija o dijabetiþnoj retinopatiji Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WEDRS) i Prospektivna studija o dijabetiþnoj retinopatiji Velike Britanije-United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), ustanovile su da je od značaja za učestalost pojavljivanje bolesti i tip šečerne bolesti, odnosno vrsta terapije (insulin, oralni hipoglikemici ili dijeta). Osim dužine trajanja šečerne bolesti, tipa šećerne bolesti, odnosno vrste terapije, od velike važnosti za razvoj i progresiju kako dijabetesne retinopatije tako i makularnog edema je kontrola glikemije, praćena preko nivoa glikoziliranog hemoglobina-HbA1c, arterijska hipertenzija, dislipidemija, mikroalbuminurija odnosno proteinurija.. Dodatni faktori su: starija životna dob, loš socio-ekonomski status, trudnoüa. Od lokalnih okularnih faktora koji su od uticaja na progresiju dijabetesnog makularnog edema, najznačajniji i najčešći je operacija katarakte. Etiologija Dijabetesna retinopatija je među vodećim uzrocnicima stečenog slepila, i najčešćih komplikacija šečerne bolesti. U sklopu dijabetesne retinopatije jedan od najranijih razloga koji dovodi do pada vidne oštrine je dijabetisni makularni edem (DME), i praćen je narušavanjem kvalitet života i umanjuje radnu sposobnost.
Dijabetesni makularni edem je zadebljanje mrežnjače (retine) usled nakupljanja tećnosti intraretinalno, unutar dva disk dijametra (DD) od centra makule-fovee. Primarno je izazvan probojem unutarašnje krvno-retinalne barijere na nivou endotela kapilara mređnjače što ima za posledicu propuštanje i nakupljanje fluida i sastojaka plazme u okolnu mrežnjaču, preciznije makulu i zadebljanje mrežnjače na račun akumulacije intraretinalne tečnosti u spoljašnjem pleksiformnom, unutrašnjem nuklearnom sloju kao i unutar potpornih Mulerovih ćelija.
Osim intraretinalnog nakupljanja fluida i eksudata, makularna funkcija može biti poremećena i okluzijom parafovealnih kapilara, krvarenjima u makuli, trakcijom na makulu, formiranjem makularne rupture, ali i kombinacijom svih ovih poremećaja istovremeno.
Sa pojavom nakupljanja tečnosti dolazi do širenja ekstracelularnih prostora – javlja se ekstracelularni edem, koji se može preneti i na same ćelije kada nastaje intracelularni edem regije makule. Nakupljanje tečnosti dovodi do funkcionalnog međućeljskog poremećaja koji rezultuje oštećenjem vida. Tako DME nastaje na raćun povećane permeabilnosti - sloma unutrašnje hematoretinalne barijere, koju čine čvrste veze endotelijalnih ćelija perifovealnih retinalnih kapilara.
Nakon sloma unutrašnje sledi i slom spoljašnje hemato-retinalne barijere (promene u zidu krvnog suda, promene u lumenu krvnog suda na krvnim ćelijama i promene u krvnom protoku ili disbalans regulatora protoka).
Patofiziologija Značaj hiperglikemije kao najjačeg faktora rizika koji doprinosi nastanku dijabetesne retinopatije (DR) i dijabetesnog makularnog edema (DME) je potvrđen u brojnim studijama, međutim tačni mehanizmi nastanka još uvek nisu dovoljno poznati. Hiperglikemijom indukovana patogeneza obuhvata četiri osnovna puta nastanka dijabetesne retinopatije i dijabatesnog makularnog edema: 1. Poliolski put – povećanje metabolizma 2. Završni produkti glikacije – povećanje koncentracije 3. Protein kinaza C (PKC) - aktivacija 4. Heksozamini – povećanje metabolizma Svi ovi putevi zajednički dovode do povećanja oksidativnog stresa, inflamacije i vaskularne disfunkcije. Oksidativni stres i inflamacija dovode do povećanja koncentracije faktora rasta i citokina, kao što su vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), angioproteini, tumor nekrotični faktor (TNF), interleukini (ILs) i matriksne metaloproteinaze (MMps), koji zajedno dovode do sloma hematoretinalne barijere (HRB) i razvoja dijabetesne retinopatije i dijabetesnog makularnog edma. Međutim i pored nekoliko objavljenih biohemijskih teorija, još uvek se ne može uspostaviti ni jedan definitivni mehanizam i do sada nije pronađena u potpunosti efikasna terpija
Predloženi patofiziološki mehanizmi nastanka dijabetesne retinopatije (DR) i dijabatesnog makularnog edema prikazani su na ovoj tabeli:Patogenetski mehanizmi dijabetesne retinopatije U: Vladislav Džinić, Morfološke karakteristike makule kao prognostički faktor poboljšanja vidne oštrine u terapiji pacijenata obolelih od dijabetesnog makularnog edema (doktorska disertacija) Medicinskog fakulteta u Novom Sadu, Novi Sad, 2016. </center> Mehanizam Način delovanja Predložena terapijaAldoza reduktaza Dovodi do povećane produkcije sorbitola, uzrokuje osmotski ili drugi tip oštećenja Aldoza reduktaza inhibitoriInflamcija Povećana adhezija leukocita za kapilarni endotel, može uzrokovati smanjeni protok i povećanu hipoksiju; može ubrzati slom hemato-retinalne barijere i pospešiti nastanak makularnog edema.Aspirin (neefektivan ETDRS;nije povećao vitrealna krverenja; nije kontraindikovan): kortikosteroidi /rade se intravitrealne inekcije/ Protein kinaza C Povećava ekspresiju VEGF; aktvnost se povećava diacilglicerolom koji je povećan kod hiperglikemije; efektivan u inaktivaciji VEGF vezujući se za celularni receptor; Klinička istraživanja protein kinaza Cβ izoformeReaktivne kiseonične vrsteOksidativno oštećenje enzima i drugih ključnih celularnih komponentiAntioksidansi /limitirana vrednost u kliničkim ispitivanjima/Neenzimatska glikacija proteinaZavršni produkti glikacijeInaktivacija važnih enzima: alteracija ključnih proteinaAminoguanidin /kliničko istraživanje/Poremećaj ekspresije genaUzrokovan hiperglikemijom na nekoliko nedovoljno objašnjenih načina. Uzrokuje dugoročne alteracije na jednom ili više kritičnih celularnih puteva Nepoznata za sadaInducibilne forme nitratnog oksida sintetazePospešuje produkciju slobodnih radikala: mogućnos uticaja na ekspresiju VEGFAminoguanidinApoptoza retinalnih kapilarnih pericita endotelnih ćelijaSmanjuje protok krvi kroz retinu, smanjuje funkciju i uzrokuje hipoksijuNepoznata za sadaVEGF Povećan prilikom retinalne hipoksije; mogući i drugi mehanizmi; uključuje slom hemato-retinalne barijere; dovodi do makularnog edema; indukuje proliferaciju retinalnih kapilarnih ćelija i neovaskularizaciju Redukcija VEGF sa ekstenzivnom (panretinalnom) fotokoagulacijom PEDF Protein koji se normalno oslobađa iz retine; inhibira neovaskularizaciju; smanjenje koncentracije u dijabetu eliminiše inhibiciju;PEDF; gen u nereplikantnom adenovorusu ubačen u oko uzrokuje formiranje PEDF u retiniHormon rasta i IGF-1Redukcija u hormonu rasta ili IGF -1 sprečava neovaskularizacijuPegvisomant - blokator receptora;
Octreotide (analog somastatina) Makularni edem nastaje kada se tečnost i proteinski depoziti akumuliraju u makularnoj regiji i uzrokuju zadebljanje i oticanje makule koje može biti ili fokalno ili difuzno. U tom smislu morfološki gledano, makularni edem može biti fokalni i difuzni. Fokalni edem makule Je lokalizovano zadebljanje, koje je primarno lokalizovano u područje retinalnog zadebljanja, i primarno je izazvan propuštanjem iz mikroaneurizmi ili ređe iz intraretinalnih mikrovaskularnih anomalija.
Zone edema su često okružene tvrdim eksudatima.