Cerebralna autozomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom ili akronim CADASIL je nasledna mikroangiopatija izazvana mutacijom Notch3 gena na hromozomskom lokusu 19p12, koja se karakteriše ponavljajućim moždanim udarima i vaskularnom demencijom.. Review. Citation on PubMed Pretežno se javlja kod osoba mlađe i srednje životne dobi, zbog progresivnih poremećaja funkcije malih arterijskih krvnih sudova u mozgu.
Klinički se manifestuje migrenom, moždanim udarom, lezijama bele moždane mase, i pratećim kognitivnim oštećenjem kod nekih pacijenata..
Dijagnoza se postavlja na osnovu tipične kliničke slike i karakterističnog nalaza magnetne rezonance (MR) mozga, a potvrđuje biopsijom suralnog živca, mišića i kože, kao i genetskom analizom.
Do razvoja novih neurovizuelizacionih metoda, pre svega magnetne rezonantne tomografije, kao i tehnika patohistoloških i genetskih analiza, smatralo se da je CADASIL retka bolest. Iako se širom sveta ova bolest sve više prepoznaje i dalje je veći broj porodica s ovim entitetom neprepoznat, jer CADASIL često ostaje nedijagnostikovana, posebno u nerazvijenim zemljama sveta.Zidverc-Trajković J, Lačković V, Pavlović A, Bajčetić M, Carević Z, Tomić G, Mandić G, Mijajlović M, Jovanović Z, Šternić N. .
Nazivi CADASIL (akronim) — Cerebralna autozomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom — Cerebralna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom — Urođena vaskularna leukoencefalopatija — Nasledna demencija, multi-infarktniog tipa Tumačenja akronima CADASIL Akronim CADASIL je skraćenica od engleskih reči: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Iako je ovaj naziv prilično težak, on precizno opisuje sledeće ključne karakteristike bolesti: Cerebral — znači da je bolest povezana sa mozgom. Autosomal Dominant — znači da je bolest genetska i nasleđena na poseban način. Arteriopathy — znači da postoji oštećenje krvnih sudova. Subcortical znači da bolest pogađa unutrašnje delove mozga. Infarcts and Leukoencephalopathy — znači da je bolest izazvana infarktom i leukoencefalopatijom ili moždanim udarom i drugim povredama mozga, naročito unutar dubokog dela mozga zvanog bela masa. Istorija Iako je bolest prvi put opisano 70-tih godina 20. veka u jednoj švedskoj porodici, akronim CADASIL se nije pojavio sve do ranih 1990-ih.
Da je CADASIL uzrokovana mutacijom u genu NOTCH3 na hromozomu 19q12 prvi put je identifikovana 1996. godine.
Epidemiologija CADASIL je oblik retke multifarktne demencije i drugih neuroloških problema nastslih zbog defekta odnosno mutacije u genu NOTCH3 na hromosomu 19q12.Cerebral Arteriopathy: CADASIL Online Mendelian Inheritance on Man (OMIM) često udruženih sa nekoliko malo drugačijih, ali bliskih mutacija. Nasleđena je kao autozomno dominantna bolest, a postoje i porodični klasteri, pa je u svetu prijavljeno oko 400 ugroženih porodica. Mutacija je u NOTCH3 genu. Morbiditet/Mortalitet Incidencija i prevalencija i stopa smrtnosti kod CADASIL-a na globalnom nivou nije poznata. Iako je prava prevalencija CADASIL-a nepoznata, jedna škotska studija pokazala je da je učestalost CADASIL-a u toj populaciji bila oko 2 na 100.000 odraslih. National Institutes of Health Dok je jedna Holandska studija otkrila da je skoro 25% ispitanika sa CADASIL imalo infarkt miokarda.
Početak kliničkih simptoma obično je u četvrtoj deceniji života, sa srednjom starošću bolesnika od 46,1 godina. Prijavljen je i simptomatski početak CADASIL već u uzrastu od 8 godina.
Srednja starost pacijenata u vreme smrti je 61 godina, nakon srednjeg trajanja bolesti od oko 23 godine. Muškarci umiru ranije nego žene. Manje od polovine pacijenata starijih od 60 godina moglo је hodati bez pomoći, dok je oko 80% pacijenata postalo potpuno zavisno neposredno pred smrt.. Rasa Iako je CADASIL prvi put prijavljen u evropskim porodicama, uočen je i u američkim, bliskoistočnim, afričkim i azijskim porodicama. Pol Nema razlike u incidenciji CADASIL između polova.
Etiopatogeneza CADASIL je, najčešća nasledna bolest koja dovodi do vaskularne demencije iz grupe neaterosklerotskih arteriopatija koja je posledica izazvana mutacijom Notch3 gena na hromozomskom lokusu 19q12. Mutacije gena NOTCH3 dovode do proizvodnje abnormalnog proteina Notch3 receptora, koji narušava funkciju i preživljavanje vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Poremećaj funkcionisanja Notch3 može dovesti do samouništenja (apoptoze) ovih ćelija. U mozgu, gubitak vaskularnih glatkih mišićnih ćelija dovodi do oštećenja krvnih sudova što može izazvati znake i simptome CADASIL-a.. Review.Ejaz R, Carter M, Gripp K. Lateral Meningocele Syndrome. 2016 Jun 23. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.
Ovo stanje utiče na protok krvi u malim krvnim sudovima naročito krvnim sudovima u mozgu. Mišićne ćelije koje okružuju ove krvne sudove (vaskularne glatke mišićne ćelije) su abnormalne i postepeno umiru. Tako u mozgu, nastalo oštećenje krvnih sudova (arteriopatija) može izazvati migreneu, često sa vizuelnim senzacijama ili aurama, ili povratnim napadima (epilepsijom).. Epub 2004 Sep 13. Citation on PubMed
Oštećeni krvni sudovi smanjuju protok krvi i mogu prouzrokovati smrt tkiva (infarkte) u celom telu. Infarkt u mozgu može dovesti do jednog moždanog udara, koji se kod osoba sa CADASIL-om javiti u bilo kom životnom dob od djetinjstva do kasnog odraslog doba, ali se obično događa u srednjem odraslom dobu.. Review. Citation on PubMed
Osobe sa CADASIL-om često imaju više od jednog moždanog udara tokom svog života. Povremeni moždani udarci mogu oštetiti mozak tokom vremena. Udari koji se javljaju u subkortikalnom području mozga, koji su uključeni u rasuđivanje i pamćenje, mogu uzrokovati progresivni gubitak intelektualne funkcije (demencijea) i promene raspoloženja i ponašanja.
Mnogi bolesnici sa CADASIL-om takođe razvijaju leukoencefalopatiju, zbog promena u tipu moždanog tkiva zvanog bela masa koji se može videtina magnetnoj rezonantnoj tomografiji (MRI).
Klinička slika Iako ne postoje opšteprihvaćeni kriterijimu za dijagnozu CADASIL osnovne karakteristike kliničke slike su: Epizode slične moždanom udaru pre 60 godine života (obično između 30-ih i 60-ih godina života) Kognitivni poremećaj (sindrom izvršne vlasti) Bihevioralne abnormalnosti. Psiholoških simptoma kao što su anksioznost ili depresija su česti Nije neuobičajeno da pacijent psihološki odgovori na moždani udar tako što će postati depresivan, ali u mnogim slučajevima to je reverzibilno i lečljivo. U pojedinačnim slučajevima psihijatrijski simptomi kao što su halucinacije, zablude, teskobe, promene u percepciji ili raspoloženju (manično ili depresivno) mogu biti prvi simptomi ove bolesti. Migrena sa aurom, sa kojom obično i počinje bolest tokom treće decenije u 30 do 40% pacijenata. Nakon ishemijskih događaj između 30-ih i 60-ih godina života, bolest napreduje do demencije i smrti. Epileptički napadi se mogu javiti u malom procentu, ali se mogu dobro lečiti lijekovima. Epizode konfuzije ili poremećaja u svesti su uočene kod pojedinačnih slučajeva,i traju nekoliko sati do nekoliko dana i mogu biti povezane sa groznicom ili epileptičkim napadima. Moždani udari su subkortikalni ishemijski događaji koji se javljaju u 84% bolesnika sa progresivnom ili postepenom subkortikalnom demencijom i pseudobulbarnom paralizom u 31% slučajeva.
Migrena sa aurom se javlja kod 22%, a poremećaji raspoloženja sa teškim depresivnim epizodama u 20% bolesnika. U nekim slučajevima pored progresivna demencija i abnormalnosti hoda javljau se i simptomi koji ukazuju na Parkinsonovu bolest.
Kod jedne grupe pacijenata ishemijske epizode, obično klasični TIA ili lakunarni udarci, povremeno mogu biti sa podmuklim deficitima koji su se razvili tokom nekoliko dana. Kognitivni deficiti su uočeni kod 59% bolesnika, migrena kod 38%, psihijatrijski simptomi kod 30% i epilepsija kod 10% bolesnika.
Demencija može početi već u 35. godini života, a do 45 godina više od 50% ima karakteristične znake demencije.
Smrt je često u šestoj deceniji. Većina ponavljajućih moždanih udara, ili prolaznih ishemijskih napada (TIA), su klasični lakunarni infarkti (LACI). Oni nisu povezani sa hipertenzijom ili bilo kojim drugim faktorima vaskularnog rizika.
Dijagnoza Za postavljanje dijagnoze, pored kliničke slike koja se ispoljava migrenom s aurom, izmenom raspoloženja, ponavljanim ishemijskim moždanim udarima i progresivnim kognitivnim padom, MRI i biopsije kože, ključan test je genetska analiza.
Genetsko testiranje CADASIL je uzrokovan mutacijom (greškom) u strukturi gena NOTCH3. Ispostavlja se, međutim, da mutacija može imati različite oblike i da svi ljudi sa CADASIL-om nemaju istu preciznu mutaciju. Unutar porodice, svi oni koji su pogođeni bolešću će imati istu mutaciju NOTCH3.
Otkrivanje mutacije se smatra 100% dokazom postojanja bolesti. Pošto je NOTCH3 gen veoma velik, potraga za mutacijama može biti kompleksna. Iz tog razloga, ako je mutacija poznata u porodici, laboratorija može ograničiti testiranje kod pojedinaca koji su izloženi riziku za određene mutacije. Za početno testiranje u porodici, laboratorija će sekvencirati velike segmente gena NOTCH3 u potrazi za mutacijom.
Samo je mala količina krvi, koja se može uzeti iz vene, potrebna je za genetsko testiranje. U Sjedinjenim Državama postoji samo jedna komercijalna laboratorija koja nudi genetičko testiranje za CADASIL. Magnetna rezonancija (MRI) Magnetna rezonancija (MRI) je metoda za izradu detaljnih slika mozga. Osjetljivost metode je 93% a specifičnost 45%. U CADASIL-u, MR pokazuje promene u dubokim delovima mozga, posebno u beloj masi, koja leži ispod spoljnih slojeva mozga (korteksa ili sive mase) i formira veze između područja mozga tako da oni rade na jedinstven način.
Pregled moždanog parenhima metodom magnetne rezonantne tomografije ukazuje na: ekstenzivne ishemijske LBM, tipično u prednjem polu temporalnog režnja, u vidu lakunarne ishemije u ponsu i eksternoj kapsuli, mikrokrvarenja i atrofiju mozga. Karakterističan nalaz MRI kod pacijenata sa CADASIL-om je prisustvo izolovanih T2 hiperintenziteta koje uključuju temporalne polove, što je karakteristika na osnovu koje se može razlikovati ovo stanje od hronične mikrovaskularne ishemije izazvane hipertenzijom.
Kako kod drugih poremećaja, kao što je multipla skleroza, koja uzrokuju promene bele mase koje izgledaju slično na MRI kao i one kod CADASIL bolest se ne može uvek dijagnostikovati samo uz pomoć MRI. Međutim, na CADASIL se može posumnjati ako su promene bele mase koncentrisan u određenim područjima mozga (čeoni režnjevi i/ili temporalni režnjevi).
Često je korisno da se MRI skenovi kod bolesnika sa CADASIL-om ponavljaju svakih nekoliko godina kako bi se eventualno utvrdila progresija bolesti. Biopsija kože 250п|мини|CADASIL - histopatološki nalaz Patohistološka analiza uzorka kože ili mišića dobijenih biopsijom može da pokaže postojanje tipičnih ultrastrukturnih promena, posebno granuliranog osmiofilnog materijala u mediji arteriola. CADASIL uzrokuje karakteristične promjene u krvnim sudovima u gotovo svim delovima tela. Ove vaskularne promene mogu biti presudne u postavljanju dijagnoze, ali se mogu videti samo pod snažnim elektronskim mikroskopom. Pošto krvni sudovi mozga ne mogu biti direktno analizirani, mikroskopski pregled se vrši na lakše dostupnim krvnim sudovima u koži. Pod lokalnom anestezijom, mali komad kože se uzima iz nadlaktice ili butine, a nastala rana se zatvara sa jednim ili dva konca.