Mučnina i povraćanja uzrokovana hemioterapijom (akronim CINV od engleskih reči —chemotherapy induced nausea and vomiting) ili emetogenost hemioterapije, spadaju u grupu neželjenih dejstava hemoterapije, koja su i pored velikog napretka u prevenciji, i dalje prisutni i kojih se onkološki bolesnici najviše plaše i želeli bi da ih izbegnu. Mučnina i povraćanje se često javljaju u isto vreme, u toku hemoterapije, ali to mogu biti i dva različita problema koja se javljaju nezavisno jedan od drugog.. U tom smislu najnovija istraživanja usmerena su na bolju prevenciju mučnine, efikasniju interventnu antiemetičku terapiju, nove antiemetike i kombinacije antiemetika, nove načine primene antiemetika kao i na komplementarne pristupe (akupunktura).
Mučnina i povraćanje Mučnina Mučnina (nauzeja) je neprijatan subjektivni osećaj gađenja u grlu i stomaku je manje poznat mehanizam, koji može dovesti do povraćanja. Ostali simptomi koji mogu da prate mučninu su pojačano lučenje pljuvačke, vrtoglavica, svetlucanje pred očima, teško gutanje, promena temperature kože i ubrzano lupanje srca.
Povraćanje Povraćanje podrazumeva izbacivanje sadržaja iz želuca na usta, koje nastaje zbog kontrakcije želuca i muskulature trbušnog zida. Povraćanju često prethodi mučnina, koja se definiše kao subjektivni osećaj nagona na povraćanje. Povraćanje izaziva nadražaj hemioreceptorne okidačke („trigger“) zone smeštene na dnu četvrte moždane komore u arei postermi, kao i aktivacija centra u produženoj moždini.
Mučnina i povraćanje se mogu javiti kao simptom bolesti ili kao neželjeno dejstvo specifične onkološke terapije odnosno nekih pridruženih lekova (npr lekova protiv bola). U toku hemoterapije neki od sastojaka leka izazivaju povraćanje tako što: aktiviranje određenih oblasti mozga (najverovatnij centra za povraćanje) i/ili aktiviraju određene oblasti jednjaka, želuca, tankog i debelog creva, i na taj način pokreću mehanizme prvo mučnine a potom i povraćanja. Kontrolni mehanizmi Mučnina i povraćanje su kontrolisani od strane posebnog regiona u mozgu koji se naziva centar za povraćanje. Ovaj centar aktiviraju signali koji potiču iz: sluzokože creva drugih specifičnih regiona u mozgu koji su u bliskoj vezi sa centrom za povraćanje unutrašnjeg uva (mučnina i povraćanje izazvani pokretom) čula (ukus, miris, receptori za bol) iz delova mozga koji učestvuju u kontroli emocija (nervoza, uznemirenost) od specifične onkološke terapije (hemioterapije, hormonske terapije, biološke terapijom ili zračenja). Faze u mučnini i povraćanji izazvanim hemioterapijom Mučnini i povraćanji izazvanim hemioterapijom može se manifestovati u tri faze: Akutna faza — koja nastupa u toku prva 24 h posle hemioterapije Odložena faza — koja nastupa posle prva 24 h, od drugog dana i može trajati i do nedelju dana Anticipaciona mučnina i povraćanje — koji se javljaju kao odgovor na stimuluse povezane sa hemioterapijom (prizori, mirisi bolnice, infuzione flaše) i javljaju se pre primene hemioterapije i u toku primene hemioterapije.
Opšte informacije Prevalenca mučnine i povraćanja je raznolika, zbog različitih definicija i metoda pristupa njihovoj proceni. Brojna istraživanja potvrđuju, da se mučnina javlja u oko 29% bolesnika na hemoterapiji ili kod jednog, od tri bolesnika, a povraćanje u 11% bolesnika, ili kod jednog od deset bolesnika.
Posladnjih 25 godina ostvaren je veliki napredak u kontroli mučnine i povraćanje izazvane hemioterapije, pre svega zhvaljujući brojnim istraživanjima koja su doprinela boljem razumevanju patofiziologije mučnine i povraćanje uzrokovana hemioterapijom (u daljem tekstu CINV): Klasifikovani su antineoplastični lekovi pema težini CINV i obrascu povraćanja. Definisani faktori rizika za ispoljavanje CINV. Objavljeni vodiči sa smernicama za kliničku praksu.
Sa uvođenjem novih farmakoloških lekova (blokatora 5-HT3 receptora), predviđalo se smanjenje prevalence mučnine i povraćanja. Međutim brojne studije, pokazuju različite rezultate. Dok jedna studija iznosi podatke o nižoj incidenci mučnine i povraćanja, druge tri, navode da je incidenca povraćanja nakon primena 5-HT3 lekova u hemoterapiji, niža, ali ne i incidenca posthemoterapijskih mučnina.
Na pojvu mučnine i povraćanje uzrokovanih hemioterapijom utiče mnogo različitih faktora u koje sspadaju i određene karakteristike bolesnika, pa tako rizik povećavaju činioci kao što su: ženski pol, starost do 50 godina, izražena mučnina i povraćanje u trudnoći, izražena anksioznost, a smanju činioci kao što je npr.: zloupotreba alkoholnih pića
Manifestacije emetogenosti Emetogenost hemioterapije ispoljava se kao: akutna, odložena ili anticipatorna. Ciljevi prevencije Cilj prevencije CINV je potpuna zaštita od mučnine i povraćanja posle hemioterapije (0-120h), i preduslov je za sprovođenje hemioterapije. Dobrom prevencijom čuva se kvalitet života i istovremeno se smanjuje mogućnost odustajanja pacijenata od lečenja hemioterapijom. U tom smislu odgovarajuće antiemetičke terapiji i pridržavanje saveta u vezi sa ishranom, može se ostvariiti potpuna kontrola povraćanja posle hemioterapije, što je danas realni cilj za većinu pacijenata.
Ematogenost lekova Najvažniji faktor za ispoljavanje CINV jeste emetogenost onkoloških lekova, na osnovu koje se i planira antiemetička zaštita.
Veoma emetogeni lekovi —— su oni koji osim visoke incidence CINV (u >90% bolesnika koji ne dobiju efikasne lekove protiv mučnina i povraćanja). Većina ovih lekova može izazvati mučninu i povraćanje najmanje 4 dana posle poslednje doze.
Umereno emetogeni lekovi — su oni koji izazivaju odloženu emezu (u 30—90% bolesnika koji ne dobiju efikasne lekove protiv mučnina i povraćanja). Većina lekova može izazvati mučninu i povraćanje najmanje 4 dana posle poslednje doze. + Veoma ematogena i umereno ematogena hemoterapijska sredstva povezana sa povraćanjem Eamtogeni lekovi Primeri Veoma emetogeni (>90%) intravenski lekoviBasch, Ethan; Prestrud, Ann Alexis; Hesketh, Paul J.; Kris, Mark G.; Feyer, Petra C.; Somerfield, Mark R.; Chesney, Maurice; Clark-Snow, Rebecca Anne; Flaherty, Anne Marie; Freundlich, Barbara; Morrow, Gary; Rao, Kamakshi V.; Schwartz, Rowena N.; Lyman, Gary H.; American Society of Clinical Oncology . . Cisplatin, Mechlorethamine, Streptozotocin, Cyclophosphamide > 1500 mg/m2, Carmustine, Dacarbazine, Anthracycline Veoma emetogeni (>90%) oralni lekovi Roila, F.; Herrstedt, J.; Aapro, M.; Gralla, R. J.; Einhorn, L. H.; Ballatori, E.; Bria, E.; Clark-Snow, R. A.; Espersen, B. T.; Feyer, P.; Grunberg, S. M.; Hesketh, P. J.; Jordan, K.; Kris, M. G.; Maranzano, E.; Molassiotis, A.; Morrow, G.; Olver, I.; Rapoport, B. L.; Rittenberg, C.; Saito, M.; Tonato, M.; Warr, D.; ESMO/MASCC Guidelines Working Group (2010). "Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Results of the Perugia consensus conference". Annals of Oncology. 21: v232–43. Hexamethylmelamine, Procarbazine Umereno ematogeni (30—90%) intravenski lekovi Oxaliplatin, Cytarabine > 1g/m2, Carboplatin, Ifosfamide, Cyclophosphamide < 1500 mg/m2, Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Irinotecan, Azacitidine, Bendamustine, Clofarabine, Alemtuzumab Umereno ematogeni (30—90%) oralni lekovi Cyclophosphamide, Temozolomide, Vinorelbine, Imatinib
Minimalno ematogeni lekovi —— su oni koji u toku hemoterapije uzrokuju povraćanja u manje od 10% ljudi koji ne dobiju efikasne lekove protiv mučnine i povraćanja.
Nisko ematogeni lekovi —— su oni koji u toku hemoterapije, uzrokuju povraćanja u 10% do 30% ljudi koji ne dobiju efikasne lekove protiv mučnina i povraćanje. Lista hemoterapeutika koji izazivaju mučninu i povraćanje + Hemoterapeutski lekova po nazivu i njihovom riziku za pojavu mučnine i povraćanja Lekovi sa minimalnim rizikom povraćanja (do 10%)Lekovi sa niskim rizikom povraćanja (od 10% - 30%)Lekovi sa umerenim rizikom povraćanja (od 30% - 90%) Lekovi sa visokim rizikom povraćanja (većim od 90%) Alemtuzumab (Campath®)
Asparaginase (Elspar®)
Bevacizumab (Avastin®)
Bleomycin (Blenoxane®)
Busulfan (мала доза)
Chlorambucil (Leukeran®)
Cladribine (Leustatin®)
Cytarabine (Cytosar®)
Dasatinib (Sprycel®)
Decitabine (Dacogen®)
Denileukin diftitox (Ontak®)
Dexrazoxane (Zinecard®)
Erlotinib (Tarceva®)
Fludarabine (Fludara®)
Gefitinib (Iressa®)
Gemtuzumab (Mylotarg®)
Hydroxyurea (Hydrea®)
Lenalidomide (Revlimid®)
Melphalan (Alkeran®)
Mercaptopurine (Purinethol®)
Methotrexate (мала доза )
Nelarabine (Arranon®)
Pegaspargase (Oncaspar®)
Pentostatin (Nipent®)
Rituximab (Rituxan®)
Sorafenib (Nexavar®)
Sunitinib (Sutent®)
Temsirolimus (Torisel®)
Thalidomide (Thalomid®)
Thioguanine
Valrubicin (Valstar®)
Vinblastine (Velban®)
Vincristine (Oncovin®)
Vinorelbine (Navelbine®) Aldesleukin (мала доза)
Amifostine (Ethyol®)
Bexarotene (Targretin®)
Bortezomib (Velcade®)
Capecitabine (Xeloda®)
Cetuximab (Erbitux®)
Cytarabine (Cytosar®)
Docetaxel (Taxotere®)
Doxorubicin (Doxil®)
Etoposide (Vepesid®)
Everolimus (Afinitor®)
Fludarabine (Fludara®)
5-Fluorouracil (5-FU®)
Gemcitabine (Gemzar®)
Imatinib (Gleevec®)
Interferon alfa (подешена доза) (IntronA®, Roferon-A®)
Ixabepilone
Lapatinib (Tykerb®)
Methotrexate
Mitomycin (Mutamycin®)
Mitoxantrone (Novantrone®)
Nilotinib (Tasigna®)
Paclitaxel (Taxol®)
Paclitaxel-albumin (Abraxane®)
Pemetrexed (Alimta®)
Topotecan (Hycamtin®)
Trastuzumab (Herceptin®)
Vorinostat (Zolinza®) Aldesleukin (Proleukin®)
Amifostine (Ethyol®)
Arsenic trioxide (Trisenox®)
Azacitidine (Vidaza®)
Bendamustine (Treanda®)
Busulfan (високе дозе)
Carboplatin
Carmustine (BCNU®)
Cisplatin (мале дозе)
Clofarabine (Clolar®)
Cyclophosphamide (Cytoxan®)
Cytarabine (Cytosar®, ara-c)
Dactinomycin
Daunorubicin
Doxorubicin (Adriamycin®)
Epirubicin (Ellence®)
Etoposide (Vepesid®, VP-16®)
Idarubicin (Idamycin®)
Ifosfamide (Ifex®)
Irinotecan (Camptosar®)
Lomustine (CeeNU®)
Melphalan (Alkeran®)
Methotrexate (high-dose)
Oxaliplatin (Eloxatin®)
Temozolomide (Temodar®) Altretamine (Hexalen®)
Carmustine (BCNU®)
Cisplatin
Cyclophosphamide (Cytoxan®)
Dacarbazine (DTIC®)
Doxorubicin (Adriamycin®)
Mechlorethamine (Mustine®)
Procarbazine
Streptozocin (Zanosar®) Treba imati u vidu da ovi procenti važe samo ako nije primenjena terapija protiv povraćanja i mučnine. U tom slučaju većina ovih lekova češće izazva mučninu nego povraćanje. Na primer, 40% ljudi u toku hemoterapije mogu da osete mučninu, ali samo njih 20% povraća.
Terapija Kontrola mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom podrazumeva:
Preventivnu terapiju - koja ima za cilj da spreči pojavu mučnine i povraćanja posle hemioterapije.
Interventnu terapiju - koja ima za cilj da zaustavi epizode mučnine i povraćanja koje se pojave uprkos primeni adekvatne preventivne terapije.
Naziv leka karakteristike 5-HT3 antagonist (Setron) Selektivni antagonisti 5-HT3 receptora (ondansetron. granisetron, tropisetron, palonosetron) su najefikasniji lekovi u lečenju i prevenciji akutnog povraćanja izazvanog hemioterapijom. Njihovo dejstvo može se pojačati dodavanjem kortikosteroida ili antagonista NK1 receptora.Metoklopramid Antagonista dopaminskih i serotoninskih receptora, koji povećava prag za povraćanje i ubrzava pražnjenje želuca KortikosteroidiNajčešće se koristi deksametazon u kombinaciji sa drugim lekovima kao što setroni i neurokini Benzodiazepini Na primer lorazepam i diazepam su korisni u redukciji preuranjene mučnine i povraćanja Neurokini-antagonisti neurokinina-1 Lekovi novije generacije (aprepitant, fosaprepitant) koji se koriste kada hemioterapija imaju visok potencijal da izazove mučninu i povraćanja KanabinoidiNa primer nabinol i dronabinol koriste se u slučaju kada drugi antiemetici nisu efikasni. Neželjena dejstva U neželjena dejstva antiemetika spadaju: Zatvor, Opstipacija (setroni, neurokini),