Студија 329 је било клиничко испитивање спроведено у Северној Америци од 1994. до 1998. године, како би се проучила ефикасност пароксетина, ССРИ антидепресива при лечењу деце старости од 12 до 18 година са дијагнозом теже депресије. Испитивање је водио тадашњи професор на Браун универзитету, Мартин Келер, а финансирала га је британска фармацеутска компанија -{SmithKline Beecham}-, од 2000. године позната као Глаксосмитклајн (GSK). Пароксетин се упоређивао са имипрамином, трицикличним антидепресивом и плацебом. -{SmithKline Beecham}- je 1991. године пустио пароксетин у продају, пласирајући га као Paxil у Северној Америци, и као Seroxat у Великој Британији. Од 1997. до 2006. године је зарада од продаје само у САД била 11.7 милијарди долара.
Студија је објављена 2001. године у часопису Америчке академије за дечију и адолесцентну психијатрију (JAACAP), где су Мартин Келер и још 21 истраживач наведени као коаутори. Постала је контроверзна када је откривено да је чланак написала ПР фирма коју је унајмио -{SmithKline Beecham}-. Изнесене су непримерене тврдње у вези ефикасности лека, и умањена су сигурносна питања. Полемика је довела до неколико тужби, и појачаних позива фармацеутских компанија да открију све податке у вези клиничких истраживања.
-{SmithKline Beecham}- је интерно признао 1998. године да студија није показала ефикасност пароксетина у адолесцентској депресији. Поред тога, више пацијената из групе која је узимала пароксетин је показало самоубилачко размишљање и понашање. Иако су се негативни резултати помињали у чланку, у закључку нису узети у обзир; напротив, закључено је да је пароксетин „генерално добро толерисан и ефикасан за тежу депресију код адолесцената“.
Британска регулаторна агенција за лекове и здравствене производе (MHRA) анализирала је студију 329 и друге студије о пароксетину, закључујући да, иако није било доказа о ефикасности пароксетина код деце и адолесцената, постоје чврсти докази о узрочној вези овог лека и суицидалног понашања. Следећег месеца су MHRA и Америчка управа за храну и лекове (FDA) саветовали лекаре да не преписују пароксетин деци млађој од 18 година. MHRA је покренула кривичну истрагу звог понашања GSK-а, али је 2008. године објавила да неће бити оптужби. Државни адвокат Њујорка Елиот Шпицер је 2004. године тужио GSK због ускраћивања података, а 2012. је Министарство правде САД казнило компанију за три милијарде долара укључујући суму за ускраћивање података о пароксетину, незаконито промовисање млађима од 18 година, и припремање неистинитог чланка о студији 329. Компанија је негирала да је задржала податке и рекла да је „повећана стопа суицидалног размишљања или је покушај самоубиства откривен” тек када су заједно анализирани подаци из девет дечијих испитивања на пароксетину.
Чланак о студији 329 никада није повучен. Уредници часописа кажу да су негативни налази укључени у табелу и да стога нема разлога да се чланак повуче. У септембру 2015. је часопис BMJ објавио поновну анализу студије. По тој анализи је закључено да се ни пароксетин ни имипрамин нису разликовали по ефикасности од плацеба у лечењу депресије, да је група пароксетина више исказивала суицидне идеје и понашања, и да је имипрамин група доживела више кардиоваскуларних проблема.
Клиничко испитивање
Преглед
Студија 329 била је скуп осмонедељних насумичних клиничких испитивања на слепо која су вршена у 12 универзитетских или болничких психијатријских одељења у САД и Канади у периоду од 1994. до 1997. Студија је упоредила пароксетин са имипрамином код тинејџера старости 12 до 18 година са депресивним поремећајем у трајању од најмање осам недеља. Мартин Келер, тада професор психијатрије на Универзитету Браун, предложио је испитивање компанији 1992. као највеће истраживање до тада за испитивање ефикасности ССРИ антидепресива код деце.
Након скрининг фазе априла 1994., нa 275 пацијената је случајно додељен пароксетин, имипрамин или плацебо. Групи пароксетина даване су дозе од 20 милиграма дневно током четири недеље, повећавајући на 30 милиграма у петој и 40 милиграма у шестој недељи, уколико је лекар сматрао да је то прикладно. Последња студијска посета била је у мају 1997. године, а пацијентима је откривена тајна у октобру.
Ефикасност
Протокол студије описује два основна и шест секундарних исхода помоћу којих се мери ефикасност. Подаци су показали да пароксетин није био ефикаснији од плацеба. Према Мелани Њуман, „лек је дао позитиван резултат само када су примењене четири нове мере секундарног исхода које су уведене након прве анализе података. Петнаест нових мера секундарног исхода није успело да донесе позитивне резултате.”
Безбедност Једанаест испитаника на пароксетину, у поређењу са пет испитаника на имипрамину и два на плацебу, доживело је проблеме у понашању и емоционалну лабилност. Истраживачи су догађаје доживели као нежељене ако су резултирале хоспитализацијом, самоубилачким понашањем, или ако је лекар неки догађај сматрао озбиљним. Од 93 особе које су узимале пароксетин, једна особа је имала главобоље, а 10 особа је имало психијатријске проблеме. Од тих 10 особа седморо је хоспитализовано. Двоје од 10 је доживело погоршање депресије, двоје је имало проблеме са понашањем попут агресије, једна особа је доживљавала претерану еуфорију, и њих пет је било емоционално лабилно, укључујући једну особу са самоубилачким идејама и понашањем. Од 95 пацијената који су узимали импирамин, и 89 на плацебу, по једна особа у обе групе је доживела емоционалну нестабилност. Ипак, Келер је у свом чланку закључио да је од 11 нежељених догађаја, само главобоља била последица коришћења пароксетина.
-{SmithKline Beecham}- документ из 1998. Октобра 1998. године одељење за неоронауке фирме -{SmithKline Beecham}- је објавило рад „Seroxat/Paxil адолесцентна депресија: Рад од трећој фази клиничких студија“, у ком су разматрали студије 329 и 377. Студија 377 је испитивање спроведено од 1995. до 1998. године, трајало је 12 недеља, и поредило је пароксетин и плацебо код тинејџера.
У раду је објашњено да -{SmithKline Beecham}- неће предати регулаторима податке о студијама 329 и 377, и разматрано је како треба пажљиво ширити те податке како би се избегао било какав негативни комерцијални утицај. У прилогу дописа наведено је да су резултати разочаравајући и да не подржавају тврдњу етикете да се пароксетин може користити за лечење адолесцената: „Најбоље што се могло постићи је изјава да, иако су подаци о безбедности били убедљиви, ефикасност није доказана.“ У раду је речено да би било комерцијално неприхватљиво укључити изјаву да ефикасност није доказана, јер би то нарушило профил пароксетина.
Студија 329 је показала „ефикасност Seroxat/Paxil-а код свих показатеља депресије“, али по овом раду „није успела да докаже статистички значајну разлику од плацеба по примарним мерама ефикасности“. Студија 377 такође „није успела да докаже било какво одвајање Seroxat/Paxil-а од плацеба“. -{SmithKline Beecham}- је одлучио да објави студију 329, али не и 377, и да не поднесе ни једну пријаву регулаторима јер су били „недовољно робусни да подрже промену етикета“.
Документ је процурео током суђења и први пут га је објавио Канадски часопис медицинског удружења у марту 2004. Представник GSK-a је тврдио да допис доводи до непримерног закључка и да није у складу са чињеницама, да се GSK придржавао свих регулаторних захтева за излагање података о безбедности, и да су лекарима послали податке о безбедности и ефикасности путем плаката, сажетака и других публикација.
JAACAP чланак Ауторство Иако су у чланку JAACAP-а као аутори наведени Мартин Келер и још 21 лекар и истраживач, чланак је написала компанија Scientific Therapeutics Information (STI), копманија из Спрингфилда у Њу Џерзију специјализована за комуникације у фармацеутској индустрији. У чланку се није помињао STI. Поменуто је да је у уређивању чланка помогла Сали К. Ладен, и на списку аутора се налазио Џејмс Мекаферти из GSK-а, али чланак није открио његову припадност компанији.
STI је са компанијом -{SmithKline Beecham}- радио на промоцији пароксетина од почетка 1990-их. Сали Ладен и Џон Романкиевиц из STI –а су у априлу 1998. послали 17,250 долара -{SmithKline Beecham}--у како би радили на шест нацрта студије о 329 радова, укључујући коначни нацрт, који покрива раздобље до марта 1999. године. Износ се плаћао у ратама: 8,500 долара на почетку, 5,125 долара после трећег нацрта и 3.625 долара након слања чланка у часопис.
Процена је обухватала целокупно писање, уређивање, истраживање, уређивање копија, уметнички рад и координацију са лекарима и другима који ће бити именовани као аутори. Мартин Келер би био наведен као главни аутор. Први нацрт био је спреман до децембра 1998. Документи -{SmithKline Beecham}--а показују да су Ладен и STI управљали читавим процесом објављивања, укључујући писање пропратног писма часопису које је она послала Келлеру, с упутством да га пренесе у свој образац. Публикација STI је први пут предао чланак у часопису Америчког лекарског удружења (ЈАМА), који га је одбио у новембру 1999. Забринутост коју су исказали рецензенти ЈАМА-е укључивала је да је „главни налаз студије висока стопа реакције на плацебо“. Такође су предложили да именовани аутори потврде да им је „одобрен пун приступ скупу података ради провере тачности извештаја“.>
У првим нацртима рада за ЈАМА-у нису поменути озбиљни штетни догађаји. Научник -{SmithKline Beecham}--а Џејмс Мекаферти је додао пасус о томе у јулу 1999. године, додајући да је 11 пацијената на пароксетину имало озбиљне штетне догађаје, у односу на два пацијента на плацебу: „погоршање депресије, емоционалне лабилности и главобоље сматрали су се повезаним, или евентуално повезаним са лечењем“.< Ово је промењено у коначној верзији где је речено да је лекар само главобољу повезао са лечењем пароксетином.
Децембра 1999. године, Ладен је предала преправљени документ JAACAP-у, који је у то време водила Мина К. Дулкан, главна уредница. Према Мелани Њуман из BMJ-а представници JAACAP-а су написали да није јасно приказана ефикасност пароксетина, и упитали да ли због високе стопе реакције на плацебо ССРИ треба сматрати терапијом прве линије. JAACAP је прихватио чланак у јануару 2001. и објавио га у јулу.
У чланку је закључено да је пароксетин генерално добро подношен и ефикасан за лечење депресије код адолесцената. Мекафертијев пасус о могућој повезаности лечења са погоршањем депресије и емоционалном лабилношћу је уклоњен. Једини нежељени догађај који се у чланку приписује пароксетину је главобоља код једног пацијента. У чланку је речено да је истражитељ оценио да су ови озбиљни нежељени догађаји повезани са лечењем код само 4 пацијента (пароксетин, 1; имипрамин, 2; плацебо, 1), и да се узрочно-последична веза не може поуздано утврдити. Закључено је: „Налази ове студије пружају доказ ефикасности и сигурности ССРИ, пароксетина у лечењу адолесцентске депресије.“
Глаксосмитклајн порука о продаји 2001., алтернативна употреба Глаксосмитклајн је користио чланак Америчке академије за дечију и адолесцентну психијатрију (ЈААЦАП) за промоцију пароксетина лекарима за употребу код тинејџера, док лек није одобрен за употребу код деце и адолесцената. Компанијама за лекове забрањено је промовирање лекова за неодобрену употребу, али лекарима је дозвољено да прописују лекове за оно што је познато као алтернативна употреба. У Уједињеном Краљевству је за децу и адолесценте 1999. године написано 32.000 рецепата за пароксетин, а у САД 2,1 милиона 2002. године, зарадивши 55 милиона Глаксосмитклајну.
7. августа 2001. Сали Лејден, главни аутор чланка ЈААЦАП-а, приредио је Глаксосмитклајн-у да купи 500 копија чланка, 300 за Келер и 200 за Закериа Хавкинса из Глаксосмитклајн-овог тима за управљање производима пароксетина. 16. августа 2001. Закери Хавкинс шаље писмо о студији 329 „сви продајни заступници који продају пароксетин“, називајући студију 329 „најсавременијом, најзначајнијом студијом.“ Писмо се завршава са