Finerenon (INN, USAN) (kodni naziv BAY-94-8862) je nesteroidni antagonist mineralokortikoidnih receptora (akronim MRA) nove generacije, sa in vitro većom selektivnošću za MR nego spironolakton i jači afinitet za mineralokortikoidne receptore od eplerenona. Opšte informacije Na osnovu nesteroidne hemijske strukture finerenona može se zaključiti da u teoriji on ima poboljšani odnosa srčanog i bubrežnog delovanja zbog kombinacije fiziko-hemijskih svojstava koja utiču na njegov transport kroz plazmui raspodeluu tkivima. Zbog toga se smatra da finerenon može pružiti bolju zaštitu ciljnih organa sa smanjenim rizikom od poremećaja elektrolita (pre svega hiperkalijemije) u poređenju sa steroidnim mineralokortikoidnim receptorim.Pitt B, Anker SD, Böhm M, Gheorghiade M, Køber L, Krum H, Maggioni AP, Ponikowski P, Voors AA, Zannad F, Nowack C, Kim S, Pieper A, Kimmeskamp-Kirschbaum N, Filippatos G. Rationale and design of mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study-heart failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplerenone in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease. Eur.J.of Heart Fail., 2015,17, 224–232.
Farmakologija Finerenon blokira mineralokortikoidne receptore, što ga čini diuretikom koji štedi kalijum. Na donjoj tabelai upoređuju se inhibitorne(blokirajuće) koncentracije (IC50, jedinica: nM) tri antimineralokortikoida. Inhibicija mineralokortikoidnih receptora odgovorna je za željeno delovanje lekova, dok inhibicija ostalih receptora potencijalno dovodi do neželjenih efekata. Niže vrednosti znače jaču inhibiciju. Spironolakton Eplerenon Finerenon Mineralokortikoidni receptor 24 990 18 Glukokortikoidni receptor 2400 22,000 >10,000 Androgeni receptor 77 21,200 >10,000 Progesteronski receptor 740 31,200 >10,000
Gore navedeni lekovi imaju beznačajan afinitet za estrogenski receptor, dok finerenon deluje kao antagonist mineralokortikoidnih receptora koji sadrže mutaciju S810L, za razliku od drugih tradicionalnih MR inhibitora poput spironolaktona i eplerenona koji slučajno deluju kao agonisti.
Finerenon u istraživanjima Do sada, finerenon je ispitan u pet kliničkih studija faze II u više od 2.000 pacijenata sa zastojem srca i hroničnom bolesti bubrega ili šećernom bolesti,Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes kao i kod bolesnika sa dijabetesnom nefropatijom (u populacijama pacijenata za koje se smatralo da bi imali veliku korist od antagonista mineralokortikoidnih receptora, ili su najpodložniji razvoju hiperkalijemije prilikom uzimanja MRA uz ACEI ili ARB.Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY, Filippatos G, Nowack C, Pitt B. Steroidal and novel non-steroidalmineralocorticoid receptor antagonistsin heart failure and cardiorenal diseases:comparison at bench and bedside. U: Handbook of experimental pharmacology, Bauersachs J, Butler J, Sander P, urednici, Charm, Springer International Publishing, 2017, str. 274-298. ARTS studija U ARTS studiji finerenon je u dnevnoj dozi od 5-10 mg smanjio nivo natriuretskih peptida u plazmi i albuminuriju na skoro istui nivo kao i spironolakton u dnevnoj dozi od 25-50 mg, ali je uzrokovao značajno manji srednji porast koncentracije kalijuma u serumu i manje smanjenje funkcije bubrega merene s eGFR. ARTS-HF studija U ARTS-HF studiji ( ),ispitivana je bezbednost različitih doza finerenona u poređenju sa eplerenonom.
Ova velika, randomizirana, dvostruko slepa, multicentrična studija faze IIb, uključila je preko 1.000 pacijenata koji su podeljeni u 6 grupa i randomizirani na primane finerenona ili eplerenona. Primarna krajnja tačka studije bio je procenat pojedinaca sa smanjenjem nivoa NT-proBNP u plazm i veći od 30%, dok je istraživačka krajnja tačka bila kompozitorna klinička krajnja tačka smrti od bilo kog uzroka, kardiovaskularna hospitalizacija ili akutno pogoršanje zastoja srca. Kod dela pacijenata koji su imali smanjenje nivoa NT-proBNP više od 30% bio je sličan u svim grupama na finerenonui eplerenonskoj grupi. Učestalost kliničke kompozitne krajnje tačke bila je niža sa svim dozama finerenona (osim 2,5-5 mg) nego sa eplerenonom, s najnižom incidencijom evidentiranom u grupi na finerenonu u dozi 10-20 mg. Sve doze finerenona bile su dobro podnošljive, sa sličnom incidencijom nuspojava nastalih lečenjem u grupi eplerenona i finerenona. Srednja promena u koncentraciji kalijuma u serumu bila je veća u eplerenonskoj grupi (+0.262 mmol / L) nego u svakoj od finerenonskih grupa sa dozom (+ 0.119-0.202 mmol / L).
ARTS-DN studija U ARTS-DN studiji faze II, ispitivano je dejstvo finerenona u zavisno od doze na smanjienje odnosa albumina i kreatinina u urinu kod pacijenata sa dijabetiesnom bolešću bubrega.. FIDELIO i FIGARO studija Na osnovu prethodnih studija, finerenon se proučavan u velikim studijama faze III FIDELIO i FIGARO dizajniranim da procene da li smanjuje rizik od progresije HBL i neželjenih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću i dijabetesom tipa 2. Ova ispitivanja su obuhvatila više od 13.000 pacijenata . Preliminarno završetak FIDELIO studije predviđen je za 2020. a FIGARO studije u 2021.Clinical trial number NCT02540993 for "Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD)" at ClinicalTrials.govClinical trial number NCT02545049 for "Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD)" at ClinicalTrials.gov
Reference
Spoljašnje veze
Категорија:Антиминералокортикоиди