мини|Патолошки процес у атерогенези Патoбиологија атеросклерозе има за предмет интересовања ћелијске и биохемијске појаве које чине биолошку основу атеросклерозе, и стога спада у област патогенезе, као ограниченије поље проучавања. Најновија експериментална истраживања, повезана са анатомопатолошким запажањима спроведеним на људским атеросклеротским плаковима, данас дозвољавају да се констатује да је атеросклероза хронична инфламаторна болест великих артерија са локализацијом у њиховој интими, у којој је агресивни агенс који изазива инфламаторну реакцију ЛДЛ холестерол (липопротеин ниске густине) у оксидираном облику.

Патогенеза атеросклерозе Атеросклероза је хронична инфламаторна болест интиме артерија; чија инфламација представља реактивни одговор на продужено патогено деловање липопротеина плазме, уз помоћ других кардиоваскуларних фактора ризика у које спадају: ћелије артеријског зида (ендотел, ћелије глатких мишића, дендритичне ћелије, мастоцити), неке крвне ћелије (моноцити/ макрофаги, лимфоцити, тромбоцити), протеини плазме (липопротеини, фактори коагулације), протеини ткива (протеини екстрацелуларног матрикса црева, ензими), фактори раста и инфламаторни медијатори (цитокини, хемокини, слободни радикали).

Упала је присутна у свим стадијумима атеросклерозе, и карактерише се: формирање масних пруга богатих пенастим макрофагима, развојем фибромускуларних лезија које садрже ћелије глатких мишића са фиброзном капом, дестабилизацијом плака активацијом матриксних металопротеиназа и руптуром плака, формирањем оклузије услед контактног тромба. циркулишућом крви са липидним језгром које садржи ткивни фактор и неке прокоагулантне апоптотичке микрочестице, појавом акутних коронарних догађаја.

Субендотелни простор мини|Микроскопска структура грудне аорте. Из Стохрове хистологије, 1906. мини|Дијаграм структуре интиме. 1 Ендотелијум. 2 Базална мембрана. 3 Субендотел. 4 Унутрашња еластична фолија. Сценарио у којем се одвијају почетни догађаји атерогенезе чине: субендотелни простор, танки регион тунике интиме између базалне мембране ендотела и унутрашње еластичне ламине. Туника интима (лат. Tunica intima)је најдубљи, унутрашњи слој зида крвних судова (који не само да осигурава оптималан проток лимфе и крвне течности, већ представља и селективно пропусну баријеру за растворене компоненте крви) који се састоји од: моноцелуларни и глатки ендотела са својом базалном мембраном. Ендотелне ћелије су увек спљоштене и полигоналне форме. Нуклеус ендотелних ћелија лучно је окренут у лумен судова. витког субендотелијалног слоја; унутрашња еластична или базална мембране која је фенестрирани лист који одваја тунику интиму од тунике медије. Унутрашња еластична ламина формира пасивну (механичку) баријеру између тунике интиме и тунике медија, али такође има инхибиторни ефекат на миграцију и пролиферацију глатких мишићних ћелија тунике медије. Концепт активне (биолошке) баријере још више важи за ендотел који покрива површину крвног суда, чије ћелије обављају велики број функција. Један од главних задатака тунике интима је стварање оптималног протока. Унутрашња површке интиме ендотелних ћелија је изузетно глатка. Пошто је овај слој тунике интима у директном контакту са крвљу, загарантован је идеалан проток крви. Ендотелна површина са поравнањем на страни лумена одбија чврсте крвне компоненте. Стога се еритроцити или леукоцити не могу прикључити на васкуларно ткиво.

Поред ових задатака, ендотел добија функцију селективно пропусне баријере за растворене компоненте крви. Компоненте мале молекуле крви дифузују кроз ендотел у зависности од градијента концентрације, док компоненте велике молекуле не могу да дифузују. Поред тога, ендотелијум судова може да ослобађа вазоконстриктивне и вазодилатативне материје. На овај начин васкуларни ендотел контролише стање напетости у глатким васкуларним мишићима и на тај начин утиче на крвни притисак. Вазомодулаторне супстанце ендотела укључују, на пример, азотни оксид. Поред крвне интеракције судова, ендотел контролише интеракцију и комуникацију са околним ткивима.

Ова комуникација и интеракција укључује контролу тонуса васкуларног зида, ефекат инхибиције тромба и контролу свих процеса размене супстанци. Ендотел је такође релевантан за згрушавање крви. Прекурсори активних састојака и активни састојци за коагулацију садрже се у ендотелу и делују на фибринолитички систем коагулације. На пример, хепарин сулфат и тромбомодулин инхибирају згрушавање крви и спречавају стварање тромба

У субендотелном простору је присутан већи број глатких мишићних ћелија, док су фибробласти, капилари и лимфни канали одсутни. Због одсуства капилара, снабдевање тунике интиме (и унутрашњег дела тунике медија) кисеоником може се одвијати искључиво дифузијом из лумена крвног суда; што имплицира да се у задебљањима интиме може јавити стање релативне ћелијске хипоксије и преваленција анаеробног метаболизма (гликолиза) у ћелијама тунике интиме, тако да пХ у овим областима има тенденцију пада.

Субендотелни простор заузима екстрацелуларни матрикс (ЕЦМ: екстраћелијски матрикс), гел састављен од колагена и еластичних влакана, гликозаминогликана или ГАГ (сулфатних полисахарида или, у једином случају, нехијалуронске киселине), од протеогликана (протеини + ГАГ) и од гликопротеина (протеини + кратки олигосахариди), као што су фибронектин, ламинин, тенасцин, витронектин, фибулин и матриксни молекули везани за кости; ГАГ-ови су се раније називали мукополисахариди.

Под електронским микроскопом, чини се да се екстрацелуларни матрикс састоји од густе мреже формиране од колагених и еластичних влакана и микрофиламената гликопротеина. Екстрацелуларни матрикс артеријског зида такође садржи супстанце из крви (мале протеине, метаболите, хормоне, ензиме плазме) и ензиме које обрађују ћелије тунике интиме и тунике медије (липопротеинлипаза, сфингомијелиназа, секреторна фосфолипаза А 2 и протеаза). Артеријски протеогликани мини|Главни протеогликани субендотела. Протеогликани се састоје од протеинског скелета за који су везани полисахаридни ланци сулфатираних ГАГ (хондроитин сулфат, дерматан сулфат и хепаран сулфат). Протеогликане садржане у артеријском зиду синтетише ендотел, глатке мишићне ћелије и макрофаги и могу се разликовати, према њиховој локализацији, као: интерстицијални (версикан, декорин и бигликан, који садрже респективно хондроитин сулфат, хондроитин сулфат и дерматан сулфат дерматан сулфат); перицелуларни (перлекан, који садржи хепаран сулфат); ћелијски (синдекан и глипик, који садрже хепаран сулфат); ове последње се убацују у плазма мембрану .

Иако протеогликани представљају само 1-5% суве тежине артерија, они ипак обављају основне функције и структурне и биолошке природе: Структурне функције У случају структурних функција, протеогликани се електростатички везују са осталим компонентама ЕЦМ-а и организују и стабилизују њихову структуру, јер међусобно повезују хијалуронску киселину , фиброзне протеине и филаментне гликопротеине. Велики версикан молекул везује хијалуронску киселину и чини основни оквир ЕЦМ матрице; мали молекули декорина и бигликана модулирају дебљину колагених влакана; перлецан перицеллуларе учествује у саставу базалне мембране. Захваљујући бројним негативним наелектрисањем, протеогликани задржавају воду и јоне тако да заједно са хијалуронском киселином стварају гел .који испуњава цео субендотелни простор у који су уроњени гликопротеини и колагена и еластична влакна. Овај гел се одупире компресијским силама артеријског притиска и делује као филтер за молекуле који дифундују из крви: у ствари, липопротеини плазме који продиру у црево из крви долазе у контакт са макромолекулима ЕЦМ. Биолошке функције Биолошке функције протеогликана зависе од чињенице да они модулирају неке ћелијске процесе (адхезија, миграција и пролиферација), како директном интеракцијом са ћелијским рецепторима (сигнална функција), тако и везивањем цитокина и фактора раста (функција резервоара): версикан задржава ове супстанце у ЕЦМ, док их перлекан и мембрански протеогликани концентришу у непосредној близини ћелија. Након деградације матрикса металопротеазама (ММП: матрикс металопротеиназе), протеогликани (нарочито бигликан и декорин) ослобађају супстанце везане за њих и ослобађају сопствене пептидне фрагменте који су способни да покрену инфламаторну реакцију. Ови фрагменти у ствари функционишу као сигнали опасности (ДАМП: молекуларни обрасци повезани са оштећењем) и активирају ПРР рецепторе (рецепторе за препознавање патогена) изложене на ћелијама урођеног имунитета.

У хуманим атеросклеротским лезијама повећава се количина интерстицијских протеогликана (нарочито верзикана), док се садржај хепаран сулфат-протеогликана смањује; осим тога, бочни ланци хондроитин сулфат-протеогликана имају дужину већу од нормалне.

Почетне промене у атерогенези Атеросклероза је узрокована комбинованом интеракцијом кардиоваскуларних фактора ризика са локалним факторима, у којој се лезије развијају као резултат деловања првих на предиспониране артеријске путеве (склоне атеросклерози) услед механичког стреса изазваног локалном хемодинамиком. Подручја склона атеросклерози стога представљају осетљив терен, са функционалне и структуралне тачке гледишта, на који делују кардиоваскуларних фактори ризика. Функционална предиспозиција је представљена претпоставком о активираном (проинфламаторном) фенотипу ендотелних ћелија, док структурну предиспозицију чине адаптивна задебљања интиме.

Експерименталне студије су опширно документовале важност интеракције између системских и локалних фактора. Код мишева који су генетски предиспонирани за атеросклерозу (АпоЕ - / - или ЛДЛ-Р - / - мишеви) који су подвргнути атерогеној исхрани, атеросклеротичне лезије се развијају 2-3 месеца након почетка дијете. Међутим, када се код ових мишева изврши прелиминарна делимична лигација заједничке каротидне артерије, како би се произвео локално поремећен проток, каротидне атеросклеротичне лезије се појављују само две недеље након почетка дијете.. URL consultato il 4 giugno 2016 (archiviato dall'url originale il 25 giugno 2016).

Хемодинамски стресови

Артеријски проток У праволинијским васкуларним путевима, ток крви има ламинарни карактер: то јест, може се асимилирати са низом слојева (ламина) течности паралелних уздужној оси суда, чија брзина се, услед дејства трење, смањује што су слојеви ближе зиду; на овај начин профил брзине протока показује параболичну конфигурацију (А на слици), са максималном вредношћу у центру суда и минималном уз зид. Ламинарни ток може бити једносмеран, када одржава константан смер, или осцилаторан, када се супротни правци струјања смењују.

У одељцима са сложеном геометријом (нпр. закривљености, бифуркације, гранања) ламинарно стање се замењује другим типовима струјања, у којима брзина и правац варирају, како у времену тако и у простору, и може бити:  

поремећено струјање , при чему постоје локални преокрети правца, раздвајање струја и рециркулацијских подручја (вртлози);

турбулентно струјање , у коме брзина и правац непрекидно варирају;

сложен ток , где је карактеристике протока тешко одредити.

Локализација атеросклеротских лезија је уско повезана са присуством поремећеног или турбулентног тока, док једносмерни ламинарни ток има заштитно дејство. мини|Смер хидростатичке силе и затезног напрезања у зиду артерије

Хемодинамске силе мини|Артеријски ток и хемодинамски стрес. А, параболички профил брзине струјања. Б, обимни стрес. Ц, напон смицања. Струја крви има две главне хемодинамске силе (Ф) које делују на зид крвног суда, и обе имају пулсирајући (циклични) карактер - трење и хидростатички притисак . Сила трења има правац паралелан са унутрашњом површином артерије, док хидростатички притисак (артеријски притисак) има правац управно на наведену површину.