Активін та інгібін є двома тісно пов'язаними білковими комплексами, які мають майже прямо протилежні біологічні ефекти. Виявлений у 1986 році активін посилює біосинтез і секрецію фолікулостимулювального гормону (ФСГ) і бере участь у регуляції менструального циклу. Було виявлено, що активін виконує багато інших функцій, включаючи роль у клітинній проліферації, диференціації, апоптозі, метаболізмі, гомеостазі, імунній відповіді, загоєнні ран та ендокринній функції. Навпаки, інгібін знижує синтез і пригнічує секрецію ФСГ. Гіпотезу про існування інгібіну висунули ще в 1916 році; однак його існування було продемонстровано у роботі Ніни Шварц і Корнелії Ченнінг у середині 1970-х років, після чого через десять років була розшифрована молекулярна структура обох білків.

Активін — це димер, що складається з двох ідентичних або дуже подібних бета-субодиниць. Інгібін також є димером, де перший компонент є бета-субодиницею, подібною або ідентичною бета-субодиниці в активіні. Однак, на відміну від активіну, другий компонент димеру інгібіну є більш віддалено спорідненою альфа-субодиницею. Активін, інгібін та низка інших структурно споріднених білків, таких як антимюллерів гормон, кістковий морфогенетичний білок і фактор диференціювання росту, належать до надродини білків TGF-β.

Структура Білкові комплекси активіну та інгібіну є димерними за структурою, і в кожному комплексі два мономери з'єднані один з одним одним дисульфідним зв'язком. Крім того, обидва комплекси походять від одного сімейства споріднених генів і білків, але відрізняються своїм складом субодиниці. Нижче наведено список найпоширеніших комплексів інгібіну та активіну та їх субодиничний склад:

Альфа- та бета-субодиниці мають приблизно 25 % подібності послідовностей, тоді як подібність між бета-субодиницями становить приблизно 65 %. КласАктивністьКомплексСубодиниці12Інгібінпригнічує секрецію ФСГІнгібін AαβAІнгібін BαβBАктивінстимулює секрецію ФСГАктивін AβAβAАктивін ABβAβBАктивін BβBβB У ссавців описано чотири бета-субодиниці, які називаються активін βA, активін βB, активін βC і активін βE. Активін βA і βB ідентичні двом бета-субодиницям інгібіну. П'ята субодиниця, активін βD, була описана у Xenopus laevis. Дві субодиниці активіну βA дають початок активіну A, одна субодиниця βA, а одна субодиниця βB дає початок активіну AB і так далі. Було описано різні, але не всі теоретично можливі гетеродимери. Субодиниці з'єднані одним ковалентним дисульфідним зв'язком.

Субодиниця βC здатна утворювати гетеродимери активіну з субодиницями βA або βB, але не здатна димеризуватися з інгібіном α.

Функція

Активін Активін виробляється в статевих залозах, гіпофізі, плаценті та інших органах:

У фолікулі яєчника активін посилює зв'язування ФСГ і індуковану ним ароматизацію. Він бере участь у синтезі андрогенів, посилюючи дію ЛГ в яєчниках і яєчках. У чоловіків активін посилює сперматогенез. Активін сильно експресується в пошкодженій шкірі, а надмірна експресія активіну в епідермісі трансгенних мишей покращує загоєння ран і посилює утворення рубців. Його дія на загоєння ран і морфогенез шкіри полягає в стимуляції кератиноцитів і стромальних клітин залежно від дози. Активін також регулює морфогенез розгалужених органів, таких як простата, легені та особливо нирки. Активін А підвищив рівень експресії колагену типу I, що свідчить про те, що активін А діє як потужний активатор фібробластів. Відсутність активіну під час розвитку призводить до дефектів розвитку нервової системи. Підвищена регуляція активіну А направляє плюрипотентні стовбурові клітини в мезоентодермальну долю, і таким чином забезпечує корисний інструмент для диференціювання стовбурових клітин і формування органоїдів.

Інгібін

Як у жінок, так і у чоловіків інгібін пригнічує вироблення ФСГ. Інгібін не пригнічує секрецію гонадотропного релізінг-гормону (GnRH) з гіпоталамуса. Однак загальний механізм відрізняється між статями:

У жінок Інгібін виробляється в статевих залозах, гіпофізі, плаценті, жовтому тілі та інших органах.

ФСГ стимулює секрецію інгібіну з гранульозних клітин фолікулів яєчників в яєчниках. У свою чергу інгібін пригнічує ФСГ.

Інгібін B досягає піку в ранній та середній фолікулярній фазі та другого піку під час овуляції. Інгібін А досягає свого піку в середині лютеїнової фази.

Секреція інгібіну зменшується під дією GnRH і посилюється інсуліноподібним фактором росту -1 (IGF-1).

У чоловіків Інгібін виділяється з клітин Сертолі, розташованих у сім'яних канальцях всередині яєчок. Андрогени стимулюють вироблення інгібіну. Цей білок також може допомогти локально регулювати сперматогенез.

Механізм дії

Активін Як і інші члени своєї надродини, активіни взаємодіють з двома типами трансмембранних рецепторів клітинної поверхні (типи I і II), які мають внутрішню серин/треонінкіназну активність у своїх цитоплазматичних доменах:

Рецептори активіну 1 типу : ACVR1, ACVR1B, ACVR1C Рецептори активіну 2 типу : ACVR2A, ACVR2B

Активін зв'язується з рецептором 2-го типу та ініціює каскадну реакцію, яка призводить до залучення, фосфорилювання та активації рецептора активіну 1-го типу. Потім він взаємодіє з двома цитоплазматичними білками SMAD, а потім фосфорилює SMAD2 і SMAD3.

Потім Smad3 переміщується в ядро і взаємодіє з SMAD4 через мультимеризацію, що призводить до їх модуляції як комплексів факторів транскрипції, відповідальних за експресію великої різноманітності генів.

Інгібін

На відміну від активіну, про механізм дії інгібіну відомо набагато менше, але він може включати конкуренцію з активіном за зв'язування з рецепторами активіну та/або зв'язування з інгібін-специфічними рецепторами.

Клінічне значення

Активін Активін А більше розповсюджений в жировій тканині людей із ожирінням, ніж у худих. Активін А сприяє проліферації клітин-попередників адипоцитів, одночасно пригнічуючи їх диференціацію в адипоцити. Активін А також підвищує запальні цитокіни в макрофагах.

Мутація в гені рецептора активіну ACVR1 призводить до прогресуючої осифікувальної фібродисплазії, смертельного захворювання, яке призводить до поступового заміщення м'язів і м'яких тканин кістковою тканиною. Цей стан характеризується утворенням додаткового скелета, який викликає знерухомлення і в кінцевому підсумку смерть від удушення. Мутація в ACVR1 змушує активін А, який зазвичай діє як антагоніст рецептора і блокує остеогенез (зростання кісток), вести себе як агоніст рецептора та індукувати гіперактивний ріст кісток. 2 вересня 2015 року компанія Regeneron Pharmaceuticals оголосила, що розробила антитіло до активіну А, яке ефективно лікує захворювання на тваринній моделі захворювання.

Мутації в гені ACVR1 також були пов'язані з раком, особливо дифузною внутрішньою гліомою моста мозку (DIPG).

Підвищений рівень активіну B при нормальному рівні активіну A є можливим біомаркером міалгічного енцефаломієліту/синдрому хронічної втоми.

Активін А надмірно експресується при багатьох видах раку. Було показано, що він сприяє пухлиногенезу, перешкоджаючи адаптивній протипухлинній імунній відповіді при меланомі.

Інгібін

Кількісне визначення інгібіну А є частиною пренатального скринінгу, який можна проводити під час вагітності на терміні вагітності 16–18 тижнів. Підвищений рівень інгібіну А (разом зі збільшенням бета-ХГЧ, зниженням альфа-фетопротеїну і зниженням естріолу) свідчить про наявність у плода синдрому Дауна. Як скринінговий тест, його аномальні результати слід супроводжувати більш надійними тестами.

Його також використовували як маркер раку яєчників.

Інгібін В може бути використаний як маркер функції сперматогенезу та чоловічого безпліддя. Середній рівень інгібіну В у сироватці крові значно вищий у фертильних (приблизно 140 пг/мл), ніж у безплідних чоловіків (приблизно 80 пг/мл). У чоловіків з азооспермією позитивний тест на інгібін B дещо підвищує шанси на успішне досягнення вагітності шляхом екстракції сперматозоїдів з яєчок (TESE), хоча зв'язок не дуже суттєвий, маючи чутливість 0,65 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,56–0,74) і специфічність 0,83 (ДІ: 0,64–0,93). для прогнозу наявності сперматозоїдів у яєчках при необструктивній азооспермії.

Примітки