Гепатит B (вірусний гепатит В, застаріле — сироватковий гепатит, парентеральний гепатит; ) — інфекційне захворювання, яке спричинює вірус гепатиту B (HBV) та уражає печінку, призводячи до її запалення, яке називається гепатитом.
Історичні факти Як самостійне захворювання гепатит В був виділений з групи інфекційного гепатиту лише в 1938 році, коли англійські вірусологи Д. Фіндлей та Ф. Маккалум, аналізуючи причини епідемії гепатиту, яка виникла серед англійських військовослужбовців через 2–3 місяці після вакцинації проти жовтої гарячки, дійшли висновку, що захворювання були спричинені вірусом, який потрапив до вакцини з сироваткою людської крові, яка входила до її складу. Пізніше аналогічні висновки зробили й інші дослідники, які вивчали подібні спалахи. Хоча такі спалахи гепатиту, пов'язані з медичними маніпуляціями, були відомі й набагато раніше. Починаючи з 1853 року, коли англійський лікар А. Буд запатентував та ввів до медичного обігу багаторазову голку для п/ш впорскування, вони спостерігалися з наростанням. Широко відома епідемія, що була описана німецьким лікарем А. Люрманом у 1883—1884 роках, коли в Бремені серед ревакцинованих проти натуральної віспи 1289 працівників портової верфі 191 захворіли на жовтяницю. Люрман визначив інкубаційний період цієї жовтяниці — «від декількох тижнів до декількох місяців». Однак ніхто тоді не зробив висновок про можливість парентерального передавання такого гепатиту. І тільки в 1926 році, коли шведські лікарі А. Флаум, Х. Мальмрос та Е. Перссон спостерігали спалах гепатиту в закладі для хворих на цукровий діабет у Лунді, ними було вперше наголошено на тому, що передача хвороби в захворілих відбулася через заражені ланцети для взяття крові, голки та шприці при введенні інсуліну. Найбільші епідемії такого гепатиту відмічені серед вакцинованих проти жовтої гарячки. Від однієї з таких епідемій в армії США в 1942 році під час другої світової війни захворіли 28585 військовослужбовців, 62 загинули. Через 40 років у тих, хто перехворів в ту епідемію, були знайдені антитіла до вірусу гепатиту В. Знання про природні контактні шляхи зараження цим вірусом з'явилися, коли стали відомими групи ризику, до яких належать статеві партнери хворих, повії, чоловіки, які практикують секс із чоловіками, та описані випадки вродженого гепатиту серед народжених від матерів, які під час вагітності хворіли на гепатит В. У самостійне захворювання його запропонував виділити Ф. Макалум у 1947 році, коли за його пропозицією почали розрізняти 2 захворювання — інфекційний (надалі, гепатит А) та сироватковий гепатит (надалі, гепатит В). У 1962 році американський лікар С. Кругман вперше остаточно клінічно розмежував їх. Сучасна назва була присвоєна хворобі в 1973 році.
Історія відкриття збудника хвороби пов'язана з дослідженнями американського біохіміка та вірусолога Баруха Бламберга та англійського генетика Е. Алісона, які у 1960-і роки вивчали поліморфізм сироваткових білків у різних регіонах світу. При цьому в 1964 році Б. Бламберг виявив у крові австралійського аборигена невідомий білок, який назвав «австралійським антигеном». Подальші дослідження показали, що «австралійський антиген» є часткою вірусу — HBsAg, поверхневий антиген вірусу гепатиту В. У 1970 році англійські вірусологи Д. С. Дейн, К. Камерон та М. Бріггс за допомогою імуноелектронної мікроскопії виявили в сироватці крові хворих на гепатит B різні морфологічні варіанти частинок, які мали імунологічну активність HBsAg. Серед них були утворення складної будови із зовнішньою оболонкою і оптично щільним ядром. Ці частинки виявилися вірусом гепатиту В («частинки Дейна»). Надалі Б. Бламберг розробив скринінг-тест, вакцину проти ВГВ, а в 1976 році отримав Нобелівська премію з фізіології або медицини за відкриття нових механізмів походження та поширення інфекційних захворювань разом із дослідником пріонової хвороби куру Карлтоном Гайдушеком.
Актуальність
За оцінками, в 2019 році у світі з хронічним гепатитом B жило 296 млн осіб. Щорічно заражається до 1,5 млн осіб. Близько 820 тисяч людей померло в 2019 році від гепатиту B та його безпосередніх наслідків — цирозу печінки та гепатокарциноми.
Національна та регіональна поширеність коливається від 10 % в Азії до менш ніж 0.5 % в США та північній Європі. Переважання того чи іншого шляхів гемоконтактного механізму передачі інфекції залежить від рівня поширеності хронічного гепатиту B у певному регіоні. У зонах із низькою поширеністю, таких як континентальні Сполучені Штати та Західна Європа, головними шляхами є незахищений секс та зловживання внутрішньовенними наркотиками. У регіонах із середнім рівнем поширеності, до яких входить Східна Європа та Японія, де 2–7 % населення хворіють хронічно, захворювання в основному поширюється серед дітей, хоча поширені й інші шляхи, притаманні для регіонів з низьким поширенням. У регіонах із високим рівнем поширеності, таких як Китай та Південно-Східна Азія, передача під час народження найбільш ймовірна. Поширеність хронічної інфекції в зонах із високою ендемічністю становить щонайменше 8 %. На 2010 рік у Китаї було 120 млн заражених людей, за ним йшли Індія та Індонезія з 40 та 12 млн відповідно.
Близько 25 % дорослих людей, хронічно інфікованих вірусом гепатиту В у дитинстві, пізніше помирають від раку або цирозу печінки. Інфекційний потенціал вірусу гепатиту В у 50-100 разів вище від такого у ВІЛ.
Етіологія
Структура
Вірус гепатиту B (HBV) входить до родини Hepadnaviridae. Вірусна частинка (віріон) складається із зовнішньої оболонки, білки якої є поверхневим антигеном збудника (HBsAg) та ікосаедричного внутрішнього нуклеокапсиду, який містить внутрішній (ядерний, серцевинний) антиген HBV — HBcAg. Віріони мають діаметр 42 нм, і раніше називалися «частинками Дейна». Нуклеокапсид містить вірусну ДНК, та ДНК-полімеразу, яка може виконувати зворотню транскрипцію. Зовнішня оболонка також містить вбудовані білки, які беруть участь в приєднуванні та проникненні в сприйнятливі клітини. Цей вірус є одним із найменших оболонкових вірусів. Існують плеоморфні форми, що включають філаментні та сферичні тіла з відсутнім ядром. Ці частинки не є заразними і складаються з ліпідів та білка, які формують поверхню віріона HBsAg, і протягом життєвого циклу вірусу виробляється у надлишку.
Властивості вірусу HBV — дуже стійкий вірус. Температуру -20 °C витримує понад 10 років. При нагріванні до 100 °C виживає протягом 5 хвилин, у крові при такій температурі здатний вижити і зберегти свою інфекційність. Тому для знезараження потрібно зокрема інструменти відмити від крові або застосувати вищу 100 °С температуру, яка можлива під час автоклавування.
Вірус стійкий до тривалого впливу кислого середовища (pH 2,3), до дії ультрафіолетового випромінювання, спиртів, фенолу.
Чутливий до дії формаліну, діетилового ефіру, хлораміну.
Геном Геном HBV утворений циклічною ДНК, але є незвичайним, тому що ДНК не має повної подвійної спіралі. Один кінець ланцюжка повної довжини приєднаний до ДНК-полімерази вірусу. Геном має довжину 3020–3320 нуклеотидів (на довгому (-) ланцюжку) та 1700—2800 нуклеотидів (для короткого (+) ланцюжка). Некодувальна частина негативного ланцюжка комплементарна до вірусної мРНК.
Вірусна ДНК з'являється в ядрі одразу після зараження клітини. Часткова подвійна спіраль ДНК працює як повна, за допомогою доповнення позитивної спіралі та видаленням молекул білків з негативної спіралі, і короткої послідовності РНК із позитивної спіралі. Реплікація HBV вважається найскладнішою серед ДНК-вмісних вірусів, однак вона вивчена досить повно і її принципова схема виглядає так. Спочатку шляхом вбудовування нуклеотидів до незамкненого плюс-ланцюга добудовується S(+)-ланцюг HBV ДНК. Далі процес може відбуватися за одним із двох можливих варіантів: реплікативним (продуктивним) або інтегративним.
При реплікативному варіанті транскрипція починається синтезом прегеномної РНК, яка, своєю чергою, стає матрицею для синтезу L(-)-ланцюга ДНК. Цей процес здійснюється за допомогою ферменту ревертази (зворотньої транскриптази). Потім на матриці L(-)-ланцюга відбувається синтез S(+)- ланцюга ДНК, після чого починається трансляція білків капсиду та його складання. Отже, реплікація HBV відбувається за унікальною схемою: ДНК → РНК → ДНК. Особливість полягає в тому, що зворотній транскрипції передує синтез РНК з подальшим синтезом L(-)–ланцюга та утворенням неповної подвійної кільцевої (L–S) ДНК. При реплікативному варіанті утворюються повноцінні віріони.
При інтегративному варіанті трансляція геному захоплює ту його частину, яка кодує HBsAg. Внаслідок цього експресується HBsAg, але повноцінні віріони не утворюються, вільної ДНК вірусу у крові немає, тобто відбувається вибірковий синтез дефектних вірусних частинок. Тільки наявність у крові вірусної ДНК свідчить про активну реплікацію вірусу.
Антигенний комплекс HBV включає HBsAg — білок, що входить до ліпопротеїдної оболонки вірусу (продукт S-гену HBV), та ядерні білки: серцевинний HBcAg, HBeAg (продукти гену С) та HBxAg. HBsAg синтезується у цитоплазмі гепатоцитів. На побудову вірусу йде лише третина антигену, решта — у вигляді дефектних вірусних частинок циркулює в крові. Кількість HBsAg може сягати концентрації нормальних білків сироватки крові. Антиген легко ідентифікується і тому слугує важливим маркером гепатиту В. Містить два поліпептидних фрагмента: preS, якому притаманні виражені імуногенні властивості (рекомбінантний продукт можливо використовувати для приготування вакцинних препаратів) та preS2 — поліглобуліновий рецептор, який прикріплює вірус на поверхні гепатоцита. Має 14 антигенних детермінант (а1, а2, а3, w1, w2, w3, w4, х, f, t, n, g, k), які визначають субтипи вірусу. HBcAg, з якого побудоване ядро (нуклеокапсид), та HBeAg — найпотужніші антигени збудника. У вільному виді HBcAg у крові відсутній, виявити його вдається лише в гепатоцитах або в сироватці крові після обробки її детергентом для руйнування віріонів. Синтез білку, ініційованого core-геном, призводить до утворення секреторного поліпептиду, який потрапляє в кров — імунологічно ідентифікується як HBeAg (до складу капсиду не входить). Секреторний HBeAg з'являється у крові одночасно з HBsAg і свідчить про реплікацію HBV (маркер реплікації). HBxAg — кодує регуляторні протеїни, які відіграють роль у реплікації вірусу та індукують процеси канцерогенезу.
Особливості реплікації вірусу гепатиту B створюють можливості для різноманітних генетичних модифікацій збудника. Внаслідок мутацій можливий розвиток і подальший відбір (селекція) штамів, резистентних до захисних сил організму та окремих противірусних препаратів. Мутації, наслідком яких є резистентність до імунної відповіді, одержали назву мутантів імунної втечі; зміни, якими супроводжується резистентність до терапії, — мутантів терапевтичної втечі. З появою штамів вірусу гепатиту B із мутацією S-гену HBsAg може змінюватись настільки, що на нього перестають реагувати антитіла (anti-HBs), а імунокомпетентні клітини можуть втрачати здатність виявляти антиген. Такі мутації значно ускладнюють ідентифікацію HBsAg і відповідно діагностику гепатиту В. Мутації core-гену часто призводять до припинення синтезу HBeAg. Через втрату найімуногенішого антигену починає формуватись толерантність до збудника хвороби, зменшується імунний апоптоз, сповільнюється кліренс вірусу. Мутація впливає на подальший розвиток хвороби та ускладнює лікування хронічного гепатиту В.
Найменше вивчений HBxAg (трансактиваторний регуляторний білок), який, можливо в результаті порушення механізму поділу клітин, призводить до розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Окрім частинок Дейна, в кров також потрапляють неповні віріони (HBsAg-вмісні частинки), які можуть бути ниткоподібними або ж округлими. HBsAg містить три глікопротеїни (L, M, S), які містять групоспецифічні (а) і типоспецифічні детермінанти (d, y, w, r). Комбінації цих антигенів (наприклад, ady, adw) формують підтипи вірусу гепатиту В, які є епідеміологічними маркерами.