Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) або хронічний лімфоцитарний лейкоз — тип онкологічного захворювання крові, при якому червоний кістковий мозок утворює багато онкотрасформованих клітин лімфоїдної лінії — трансформованих проліферуючих попередників лімфоцитів (тип білих кров'яних клітин). Першопричиною ХЛЛ є мутація протоонкогену в клітинах лімфоїдної лінії червоного кісткового мозку з подальшою онкотрансформацією, утворенням злоякісного клону, що не знищується ніякими захисними механізмами: апоптозом, імунною системою. На початку патогенезу ХЛЛ симптомів зазвичай не буває. Пізніше можуть виникнути неболючі набряки лімфатичних вузлів, відчуття втоми, підвищення температури, нічне потовиділення або втрата ваги без ясних причин. Також може спостерігатися збільшення селезінки та низький рівень еритроцитів (анемія). Зазвичай стан пацієнта поступово погіршується роками. Фактори ризику включають спадковість — наявність серед предків випадків ХЛЛ. Цю патологію можуть викликати мутагени, зокрема різні пестициди, інсектициди. Патогенез ХЛЛ призводить до накопичення клітин лінії В-лімфоцитів у червоному кістковому мозку, лімфатичних вузлах та периферійній крові. Ці клітини не функціональні і витісняють здорові нормальні клітини крові. ХЛЛ ділиться на два основних типи з наступними двома типами злоякісних клітин: Клітини з мутантним геном IGHV. Клітини, які мають мутації інших протоонкогенів. Діагностика базується на аналізах крові, що дозволяють виявити велику кількість лімфоцитів на різних стадіях дозрівання в периферійній крові хворого. На ранніх стадіях патогенезу ХЛЛ перебіг захворювання безсимптомний, практикується лише спостереження за станом пацієнта, відомі методи втручання в перебіг захворювання можуть лише погіршити стан пацієнта і спровокувати негативні наслідки. Немає жодних фактів і випадків, коли втручання в перебіг захворювання на ранніх стадіях ХЛЛ мало б позитивні результати. Імунні дефекти виникають на початку перебігу ХЛЛ, збільшують ризик інфекцій, які слід належним чином лікувати антибіотиками. У пацієнтів з погіршення симптоматики та загостренням перебігу захворювання, перетворенням хронічної форми в гостру може застосовуватися хіміо- або імунотерапія. Станом на 2019 рік ібрутиніб є первинним рекомендованим препаратом. При загостренні перебігу ХЛЛ застосовуються препарати флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб. У 2015 році на ХЛЛ захворіло близько 904 000 людей у всьому світі і власлідок ХЛЛ більше 60 700 з них померло. Захворювання найчастіше зустрічається у людей старших 50 років. Чоловіки хворіють на ХЛЛ вдвічі частіше за жінок. (співвідношення 6,8 : 3,5). ХЛЛ рідше трапляється в корінних жителів Азії, аніж в представників інших народів. Серед населення США через 5 років після встановлення діагнозу виживає 83 % пацієнтів. Серед загальної смертності від онкологічних захворювань смертність від ХЛЛ становить 1 %.

Ознаки та симптоми Діагноз ХЛЛ ставиться на онові рутинного аналізу крові, що показує високий рівень лейкоцитів, високий вміст лімфоцитів серед лейкоцитів. На ранніх етапах перебігу ХЛЛ симптомів хвороби не спостерігається. Інколи на ранніх етапах патогенезу ХЛЛ спостерігаються збільшені лімфовузли з інвазією в лімфовузли патологічних лімфобластів. У таких випадках цю патологію називають ще лімфоцитарною лімфомою. В окремих випадках ХЛЛ ракові клітини заповнюють червоний кістковий мозок, що призводить до зниження рівня еритроцитів, нейтрофілів, тромбоцитів, що проявляється в анемії, імунодефіциті, порушенні згортання крові. На більш пізніх стадіях патогенезу ХЛЛ простежується гарячка, нічні потовиділення, втрата ваги, підвищена втомлюваність. ХЛЛ можна розглядати як форму лімфоцитарної лімфоми або форму гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) з іншими клінічними проявами та іншим перебігом захворювання. При цьому при ХЛЛ ракові клітини виникають і поширюються з червоного кісткового мозку, а при лімфоцитарних лімфомах (ЛЛ) ракові клітини виникають і поширюються з лімфатичних вузлів. Вважається, що у всіх випадках ХЛЛ має моноклональний характер і його можна вважати формою моноклонального В-клітинного лімфобластного лейкозу (МВЛЛ). Цю форму лейкозу ще називають хронічним лімфобластн6им лейкозом типу МВЛЛ. Ця форма простежується як безсимптомна, хронічна зі збільшенням кількості В-клітинних лімфоцитів. Ці В-лімфоцити є аномальними: клон утворюється з однієї В-клітини, і всі клітини клону мають одні і ті ж білкові та імунологічні маркери, одні і ті ж хромосомні мутації та генні мутації.

Ускладнення Ускладнення перебігу ХЛЛ можуть включати низький рівень антитіл крові (гіпогаммаглубулінемія), що призводить до імунодефіциту, рецидивів інфекційних захворювань, аутоімунної гемолітичної анемії (в 10 -15 % пацієнтів з ХЛЛ) та недостатності червоного кісткового мозку. ХЛЛ може трансформуватися в синдром Ріхтера, в прогресуючу дифузну великоклітинну В-лімфому, пролімфоцитарний лейкоз, лімфому Ходжкіна або в гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ). Частота передтворення ХЛЛ в ГЛЛ становить близько 5 % випадків ХЛЛ. Можливе враження шлунково-кишкового тракту, бактеріальні ураження кишки. Подібні ускладнення простежують часто при трансформації ХЛЛ у синдром Ріхтера. Але бувають випадки ураження кишки і без трансформації в цей синдром.

Діагностика Підозра на діагнох ХЛЛ виникає внаслідок виявлення збільшення кількості лейкоцитів і вмісту лімфоцитів серед лейкоцитів в периферійній крові під час рутинного аналізу крові. Наявність високого лімфоцитозу, особливо в літніх людей, особливо якщо рівень лімфоцитів зростає в кілька разів, викликає підозру на наявність ХЛЛ. Тоді необхідно проводити додаткові діагностичні тести: проточну цитофлуориметрію, додаткові цитологічні дослідження, імінологічні дослідження, цитогенетичні дослідження. Якщо на препараті крові спостерігається велика кількість зруйнованих клітин — так званих «розмитих клітин», то це може свідчити про діагноз ХЛЛ. Такі «розмиті клітини» — це клітини з аномальним цитоскелетом, в якому бракує білка віментину. При ХЛЛ ракові клітини мають на поверхні маркери клітинної диференціації CD 5 та CD 23. Всі ракові клітини при ХЛЛ є одним клоном клітин — є генетично ідентичними. Ці аномальні попередники В-лімфоцитів різних стадій дозрівання не продукують нормальні антитіла. Нормальна популяція В-лімфоцитів поліклональна і продукує різні антитіла. Встановлення факту моноклональності популяції В-лімфоцитів периферійної крові є підставою для діагнозу ХЛЛ чи будь-якої іншої форми В-клітинного онкологічного захворювання, включно з В-клітинною неходжкінською лімфомою (НХЛ). Для встановлення діагнозу ХЛЛ необхідна комбінація мікроскопічного дослідження периферичної крові та аналізу лімфоцитів за допомогою проточної цитометрії для підтвердження клональності та експресії молекули маркера. І те, і інше легко досягти за допомогою невеликої кількості крові. Прилад проточного цитометра може досліджувати експресію молекул на окремих клітинах у рідинах. Це вимагає використання специфічних антитіл для маркування молекул флуоресцентними мітками, які розпізнає прилад. При ХЛЛ лімфоцити генетично клональні, з лінії В-клітин (експресують маркери молекул кластерів диференціації CD 19 і CD 20) і характерно експресують маркери молекул CD5 і CD23. Ці В-клітини нагадують нормальні лімфоцити під мікроскопом, хоч і трохи менші, і при розмазуванні на предметне скло крихкі, утворюючи безліч зруйнованих клітин, які називаються «розмитими клітинами». Імунологічні маркери ХЛЛ дозволяють ідентифікувати однорідну підгрупу класичної ХЛЛ, що відрізняється від атипової / змішаної ХЛЛ експресією п'яти маркерів (CD5, CD23, FMC7, CD22 та маркеру імуноглобулінового легкого ланцюга). Система оцінки ХЛЛ необхідна для диференціального діагнозу між класичною формою ХЛЛ та іншими В-клітинними хронічними лімфопроліферативними патологіями, але не для імунологічної різниці між змішаною / атиповою формами ХЛЛ та лімфомою мантійних клітин (злоякісні В-клітини МХЛ). Розрізнити ХЛЛ та МХЛ можна за допомогою маркерів CD54 та CD200. Серед рутинних маркерів найбільш виразною особливістю є коефіцієнт середньої інтенсивності флуоресценції CD20 / CD23.

Клінічні стадії Стадія патогенезу, що визначає рівень захворювання, проводиться за допомогою системи Рея та Біне і базується, головним чином, на наявності низького рівня тромбоцитів та еритроцитів. Рання стадія захворювання не потребує лікування. ХЛЛ та ЛЛ вважаються одним і тим же основним захворюванням, лише з різними проявами.

Система стадій ХЛЛ Рея Стадія 0: характеризується високим лімфоцитозом (> 15 000 клітин на мм куб.) без лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії. I стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом з лімфаденопатією без гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії II стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом з гепатомегалією або спленомегалією з лімфаденопатією або без неї. III стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом та анемією (гемоглобін < 11 г / дл) з лімфаденопатією або без неї, гепатомегалія або спленомегалія IV стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом і тромбоцитопенією (< 100 000 на мм куб.) з лімфаденопатією або без неї, гепатомегалією, спленомегалією або анемією.

Система стадій ХЛЛ Біне Клінічна стадія A: характеризується відсутністю анемії або тромбоцитопенії та менш ніж трьома зонами ураження лімфоїдів (стадії Рея 0, I та II) Клінічна стадія B: характеризується відсутністю анемії або тромбоцитопенії з трьома або більше ділянками ураження лімфоїдів (стадії Rai I і II) Клінічна стадія C: характеризується анемією та / або тромбоцитопенією незалежно від кількості ділянок збільшення лімфоїдної клітини (Rai III та IV стадії)

Каріотипування Більшість випадків ХЛЛ супроводжуються хромосомними мутаціями, що зачіпають протоонкогени, локалізовані в тих чи інших хромосомах і є характерними для ХЛЛ: делеції del(13q14), del(11q23), del(17p) — ці мутації вважаються первинними і є поганим прогнозом перебігу захворювання. Низку інших хромосомних мутацій при ХЛЛ вважають вторинними. Мутація del(13q14) простежується у 15 — 20 % випадків ХЛЛ і зачіпає ген miR15a/16-1. Втрата цього гена порушує апоптоз клітин та регуляцію протоонкогену BCL-2.

Супутні захворювання Раніше випадки захворювань крові з подібною цитологічною картиною, але з фенотипом Т-клітин, називали Т-клітинним ХЛЛ. Але зараз ці форми ХЛЛ визнані окремою групою захворювань і в даний час класифікуються як Т-клітинні пролімфоцитарні лейкози. ХЛЛ не слід плутати з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) — вкрай агресивним лейкозом, який найчастіше діагностується у дітей і потребує інтенсивного лікування в стаціонарних умовах. Лімфоїдні розлади, які можуть проявлятися як хронічний лейкоз і які можна сплутати з типовим В-клітинним ХЛЛ: Фолікулярна лімфома Лімфома крайової зони селезінки Вузлова крайова зона В-клітинної лімфоми Мантійно-клітинна лімфома Пролімфоцитарний лейкоз (В-клітиний або Т-клітиний) Лімфоплазматична лімфома Синдром Сезарі Тліючий Т-клітинний лейкоз Лімфома у дорослих Гематологічні розлади, які можуть нагадувати ХЛЛ за своїм клінічним виглядом, поведінкою та мікроскопічним виглядом, включають лімфому мантійних клітин, лімфому крайової зони, пролімфоцитарний лейкоз В-клітин та лімфоплазматичну лімфому.