Бензодіазепіни — клас психоактивних речовин зі снодійним, седативним, анксіолітичним (зменшення тривожності), міорелаксуючим і протисудомним ефектами. Дія бензодіазепінів пов'язана з впливом на рецептори ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти). Більшість бензодіазепінів є транквілізаторами, деякі використовуються як снодійні засоби. У більшій чи меншій мірі бензодіазепінам притаманна протисудомна дія, деякі з них використовують виключно для боротьби з епілепсією. Бензодіазепіни входять в широку групу речовин депресантів центральної нервової системи.
Їх застосовують для лікування і зняття симптомів психічних занепокоєнь, безсоння, збудження, епілептичних припадків, м'язових спазмів, а також абстинентного синдрому від прийому алкоголю та наркотиків. Відома ефективність бензодіазепінів для лікування панічних атак, викликаних прийомом наркотиків-галюциногенів.
При довготривалому використанні можуть викликати звикання і фізичну залежність.
Історія
Перший бензодіазепін, хлордіазепоксид, був синтезований в 1955 році Лео Стернбахом під час роботи в «Hoffmann-La Roche» по розробці транквілізаторів. Фармакологічні властивості спочатку отриманих сполук були невтішними і Стернбах припинив проект. Два роки потому, у квітні 1957 року, співробітник Ерл Рідер під час генерального прибирання в лабораторії помітив «красиву кристалічну» сполуку, яка залишилася після закритого проекту. Ця речовина пізніше отримала назву хлордіазепоксид, але не була випробувана в 1955 році, оскільки Стернбах зосередився на інших проектах. Але потім, при випробуваннях на тваринах, у цієї речовини виявилися дуже сильні седативні, протисудомні та міорелаксуючі ефекти. Ці дані привели до її швидкого впровадження в клінічну практику в усьому світі в 1960 році під торговою маркою «лібріум». У 1959 році був синтезований діазепам, який став продаватися компанією «Hoffmann-La Roche» під торговою маркою «Валіум» в 1963 році. Оксазепам, метаболіт діазепаму, був синтезований в 1961 році Беллом. У 1971 році синтезували лоразепам, похідний оксазепаму, з метою створення більш сильного бензодіазепіну. У 1976 році був створений мідазолам, перший водорозчинний бензодіазепін, застосовуваний на практиціArmin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.. Впровадження бензодіазепінів призвело до зменшення призначень барбітуратів і в 1970-х роках вони значною мірою замінили старі препарати для седативного і снодійного застосування.
Нова група препаратів спочатку була зустрінута медиками з оптимізмом, але поступово стали виникати проблеми, зокрема, в 1980-х роках виявився ризик залежності. Бензодіазепіни мають унікальну історію в тому, що через них був поданий найбільший в історії груповий позов проти виробників лікарських препаратів у Великій Британії, за участю 14 000 пацієнтів і 1800 юридичних фірм, які стверджували, що виробники знали про здатність викликати залежність, але навмисно приховували цю інформацію від лікарів. В той самий час 117 лікарів загальної практики і 50 органів охорони здоров'я отримали позови від пацієнтів на відшкодування збитку за шкідливі наслідки залежності і відміни препаратів. Це призвело до того, що лікарі стали вимагати юридичну оформлену згоду своїх пацієнтів і адекватно попереджали їх про ризики залежності і відміни до початку лікування бензодіазепінами. Вина виробників лікарських засобів не була доведена.
У 2010 році раніше секретні документи наради експертів Медичної Дослідницької Ради (MRC, Велика Британія) показали, що MRC було відомо про дослідження, проведене 30 років тому, в якому припустили, що бензодіазепіни можуть викликати пошкодження головного мозку у деяких людей, подібні до того, які виникають при алкоголізмі, а подальші великі клінічні дослідження з цієї проблеми не проводилися. MRC відхилила пропозиції про проведення досліджень в 1980-х роках професором Лейдером (Lader), а також пропозиції професора Ештона у 1995 році щодо вивчення постійного впливу бензодіазепінів на головний мозок. MRC у відповідь заявила, що завжди була відкрита для пропозицій по дослідженнях у цій галузі, які відповідають необхідним стандартам.
Фармакологія Похідним бензодіазепіну притаманна анксіолітична активність (занепокоєння, напруженість) і снодійна, а в невеликих дозах заспокійлива (седативна) дія. Усунення психічного напруження сприяє заспокоєнню і розвитку сну. Крім того, бензодіазепіни знижують тонус скелетних м'язів (ефект, пов'язаний з пригніченням полісинаптичних рефлексів на рівні спинного мозку) і демонструють протисудомну активність, потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС, у тому числі алкоголю і засобів для наркозу, та надають амнестичну дію (викликають антероградну амнезію)Фармакология/ Под ред. Р. Н. Аляутдина. — 2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 592 с: ил. Компьютерная вёрстка С. А. Микрюкова.
Анксіолітична і снодійна дія бензодіазепінів обумовлена їхньою пригнічуючою дією на лімбічну систему й активуючою на ретикулярну формацію стовбура мозку. Механізм цих ефектів пов'язують зі стимуляцією бензодіазепінових ГАМКA-рецепторів, агоністами яких вони є.
Основна фармакологічна проблема, пов'язана з використанням бензодіазепінів, полягає в їхній здатності викликати розвиток залежності, що пов'язано з високим ризиком появи абстиненції, найчастіше після тривалого курсу терапії. Тривале призначення бензодіазепінів зазвичай потрібне при лікуванні панічного розладу і генералізованого тривожного розладу, що мають хронічний перебіг. Симптоми відміни можуть бути істотним обмеженням при проведенні терапії, приводячи до появи почуття дискомфорту, і ускладнюючи своєчасне припинення лікування. Фармакологічну залежність часто плутають зі звиканням до лікарських препаратів, що значно ускладнює клінічне використання бензодіазепінів.
Фармакологічна характеристика лігандів бензодіазепінових рецепторів бензодіазепінові рецептори, пов'язані з ГАМК хлорного каналів комплексу (ГАМК рецептори). ГАМК-агоністи викликають відкриття Cl каналу. бензодіазепінові рецептори є модулюючою одиницею, зміни у відповідь на ГАМК. BZ агоністів підвищення субмаксимальних відповідей на ГАМК (не може збільшити максимальних відповідей). Чи не має пряму дію на Cl каналу. два типи рецепторів: стимуляція BZ 1-рецепторів виробляти до гіпнотичних ефектів при BZ 2-рецепторів посередником протисудомного ефекту ймовірно, також периферичні рецептори BZ BZ рецептори розміщені в корі головного мозку, лімбічної системи, корі мозочка і спинного мозку підвищення дозування бензодіазепінів, розміщення рецепторів, збільшення виробництва прогресивного спектра ефекту від анксіолітичного та протисудомного ефекту амнезії, седативний ефект і зрештою гіпноз та анестезію. флумазеніл при введенні в зростаючих дозах поступово змінює ці ефекти без будь-яких змін у фармакокінетиці агоністом ліків. тіопентал натрію і нейростероїди також діють на ГАМК-Cl канальний комплекс анксіолітичну дію, ймовірно, опосередковано 5-HT рецепторів в лімбічній системі
Хімічні властивості
Термін «бензодіазепін» означає хімічну назву гетероциклічної сполуки, яка утворюється шляхом з'єднання бензольної та діазепінової кільцевої системMoss GP. Бензодіазепіни — це група близькоспоріднених препаратів. Назва «бензодіазепіни» відображає загальні структурні особливості — бензольне кільце, з'єднане з семичленним діазепіновим кільцем. Небензодіазепіни зв'язуються з тим же сайтом ГАМК-рецепторів, що і бензодіазепіни, і мають схожі фармакологічні властивості. Хоча небензодіазепіни структурно не пов'язані з бензодіазепінами, обидва класи препаратів мають однаковий фармакофор, що пояснює їхній спільний сайт зв'язування з рецепторомMadsen U.
Механізм дії Бензодіазепіни, алостерично взаємодіючи з ГАМКA-рецепторами, збільшують спорідненість гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) до цих рецепторів, тим самим збільшується надходження іонів хлору всередину нейронів і підвищують гальмівний постсинаптичний потенціал, що знижує збудливість нейронів.
Бензодіазепіни і етиловий спирт підсилюють активацію ГАМКА-ρ-рецепторів. При тривалому вживанні великих доз етанолу (або барбітуратів, або бензодіазепінів) спостерігається зниження чутливості ГАМКA рецепторів (механізм розвитку стійкості і залежності). При раптовому припиненні прийому етанолу зберігається зниження ГАМК-ергічної передачі. ГАМК — основний гальмівний нейромедіатор ЦНС. Тому для цього стану характерні тривога, безсоння, ажитовані делірієм і епілептиформними нападами. Підвищуючи чутливість ГАМКA рецепторів до ГАМК, бензодіазепіни відновлюють нормальні процеси гальмування в ЦНС. Детоксикація бензодіазепіновими препаратами, імовірно, заснована на цьому механізмі і дозволяє відновити нормальну активність ГАМК-ергічної системи.Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al
Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) являє собою основний інгібітор нейротрансмісії в ЦНС. Ця амінокислота діє, зв'язуючись з ГАМКА рецепторами — ліганд-залежними каналами, в яких ділянку зв'язування нейромедіатора й іонний канал складає один макромолекулярний комплекс. Оскільки іонний канал, який входить до складу ГАМКА рецептора, селективно пропускає всередину нейрона аніони хлору, активація ГАМКА рецептора призводить до гіперполяризації нейрона і, таким чином, гальмує запуск потенціалу дії. Механізм дії бензодіазепінів ґрунтується на зв'язуванні зі специфічною ділянкою ГАМКА рецептора.Levitan ES, Schofield PR, Burt DR, et al. Structural and functional basis for GABAA receptor heterogeneity. Nature 1988; 335:76
Фармакологія ГАМКА рецептора досить складна. ГАМКА рецептор служить основним місцем дії не тільки бензодіазепінів, але і барбітуратів, а також обумовлює деякі токсичні ефекти етанолу. На малюнку схематично зображені ділянки зв'язування ліків і нейромедіаторів на ГАМКА рецепторі. Бензодіазепіни та барбітурати зв'язуються з різними ділянками рецептора і підсилюють гальмівну дію ГАМК. Вони діють за допомогою алостеричної регуляції, змінюючи конфігурацію рецептора так, що його спорідненість до ГАМК збільшується. Крім того, ці препарати взаємно підсилюють дію один одного. Етиловий спирт також діє алостерично, підвищуючи спорідненість рецептора до ГАМК та інших препаратів. Він не зв'язується з самим рецептором, а змінює його мембранне оточення.
У високих дозах барбітурати та етиловий спирт, але не бензодіазепіни, можуть відкривати канали для іонів хлору незалежно від ГАМК. Той факт, що бензодіазепіни, барбітурати та етиловий спирт діють на один і той же рецептор, пояснює їхній фармакологічний синергізм (отже, небезпеку передозування при комбінованому застосуванні) і перехресну толерантність. Перехресна толерантність використовується при детоксикації хворих на алкоголізм бензодіазепіновими препаратами.
ГАМКА-рецептори, утворюючи різні комбінації підтипів субодиниць, мають різні властивості, розподіл в головному мозку, фармакологічні і клінічні ефектиJohnston GA (1996). «GABAA receptor pharmacology». Pharmacol Ther 69 (3): 173-98.. Нещодавно було показано, що ГАМКА рецептори складаються з декількох субодиниць. Активний ГАМКА рецептор включає дві α субодиниці, дві β субодиниці та γ або δ субодиницю. З бензодіазепінами взаємодіють тільки ті рецептори, у складі яких є γ субодиниця. Виявлено декілька різновидів a, b і γ субодиницьWafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (2004). «Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes». Biochem Soc Trans 32 (Pt3): 553-6.. Різноманітність ГАМКА рецепторів, яке забезпечується різними поєднаннями субодиниць, використовується для створення нових лікарських препаратів. Різниця ГАМКА рецепторів дозволяє сподіватися на розробку в майбутньому нових, більш селективних бензодіазепіноподобних препаратів, що мають менш виражений седативний ефект, або рідше викликають залежність.