Хворо́ба Ві́льсона (), також гепато-лентикулярна дегенераціяТерапія хвороби Вільсона // Медицина світу, 2006, гепатоцеребральна дистрофія, псевдосклероз Вестфаля) — спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, за якого мідь накопичується у тканинах організму. Проявляється ураженнями печінки, неврологічними та/або психіатричними симптомами . Для лікування застосовують медикаменти, що зменшують абсорбцію міді або виводять її надлишок з організму. У деяких випадках необхідна трансплантація печінки.

Захворювання виникає внаслідок мутацій у гені ATP7B, який кодує АТФ-азу P-типу, що транспортує катіони міді. Мутантна копія цього гена наявна в 1 зі 100 осіб — так званих безсимптомних носіїв хвороби. Захворювання розвивається у дитини лише у тому випадку, якщо вона успадкує мутацію від обох батьків. Зазвичай симптоми маніфестують у віці від 6 до 20 років, однак описані випадки початку хвороби у набагато старших людей. Частота хвороби Вільсона становить 1-4 зі 100 000 людей. Нозологію названо на честь Самуеля Александра Кінніера Вілсона.

Історія

Захворювання названо на честь британського лікаря Самюеля Александра Кіннієра Вілсона (1878—1937), невролога, який 1912 року описав цей стан та патологічні зміни, що відбуваються при ньому в мозку та печінці. Роботі Вільсона передували відомості від німецького невролога Карла Вестфаля (у 1883 році), який назвав цей стан «псевдосклерозом», британського невролога Вільяма Говерса (1888 року) та Адольфа Штрюмпеля (1898 року), який зауважив, що при такому стані розвивається цироз печінки. Невропатолог Джон Натаніель Кернінґс 1948 року пов'язав накопичення міді у печінці з таким накопиченням у мозку. Прояв гемолізу було описано в 1968 році.

Кернінґс, а одночасно з ним і новозеландський невролог Дерек Денні-Браун, працюючи у Сполучених Штатах, 1951 року першим заявив про успішне лікування хвороби хелатором металів димеркапролом. Це лікування стало одним з перших доступних і успішних в історії неврологічної науки, оскільки неврологи були здатні розпізнати й діагностувати захворювання, проте призначення лікування у той час було проблемою. Перший хелатор для перорального застосування, пеніциламін, був винайдений 1956 року британським неврологом Джошем Вальше. 1982 року Вальше запропонував для лікування триентин, а також він був першим, хто запропонував використовувати тетратіомолібдат у клініці. Лікування ацетатом цинку було започатковане у Нідерландах, де лікарі Шоувінк та Хуґенраад зробили це вперше у 1961 та 1970-х роках відповідно, але цю практику надалі розвинули Брювер зі співробітниками з Мічиганського університету.

Спадковий характер хвороби Вільсона та її зв'язок з мутаціями в ATP7B були з'ясовані у 1980-х та 1990-х роках.

Спадковість Ген хвороби Вільсона (ATP7B) знаходиться у 13 хромосомі (ділянка 13q14.3) і його експресія в основному проявляється у печінці, нирках та плаценті. Ген кодує АТФазу P-типу (ензим, що транспортує катіони), що транспортує мідь у жовч і включає її до складу церулоплазміну. Мутації цього гену можна визначити у 90 % випадках хвороби. Більшість з них (60 %) є гомозиготами за мутацією ATP7B (дві анормальні копії), і 30 % мають лише одну анормальну копію. У десяти відсотків хворих не відмічають мутацій.

Хоча описано лише 300 випадків мутації ATP7B гену, випадки хвороби Вільсона залежать від кількості мутацій, притаманних для певної популяції. Наприклад, у західних популяціях мутація H1069Q (заміщення гістидину глутаміном у білковій позиції 1069) присутня у 37—63 % випадків, проте у Китаї ця мутація є дуже рідкісною, а мутація R778L (аргінін на лейцин у 778 позиції) трапляється набагато частіше. Достатньо мало відомо про вплив різних мутацій, хоча, згідно з деякими дослідженнями, мутації у H1069Q зазвичай відтерміновують початок симптомів.

Нормальні варіації у гені PRNP можуть модифікувати перебіг хвороби шляхом відтермінування віку початку симптомів та їх тип. Цей ген продукує PRNP (PRioN Protein), який проявляє активність у мозку та інших органах, а також бере участь у транспортуванні міді. До розвитку захворювання також може бути причетний ген ApoE, але дослідження ще не підтвердили цю теорію.

Захворювання успадковують за автосомно-рецесивним типом. Для того щоб успадкувати його, обоє батьків мають бути носіями пошкодженого гену. Більшість хворих не вказують на родинну історію цієї хвороби. Людей з лише однією анормальною копією гену називають носіями (гетерозиготи), і у них спостерігають незначні з медичної точки зору порушення метаболізму міді.

Хвороба Вільсона є найпоширенішою з групи спадкових захворювань, які спричиняють накопичення міді у печінці. Усі ці захворювання можуть спричинити цироз ще у ранньому віці. До цієї групи хвороб також відносять індійський дитячий цироз (ІДЦ), тирольський ендемічний інфантильний цироз та ідіопатичний мідний токсикоз. Ці хвороби не пов'язані з мутаціями в ATP7B, наприклад, ІДЦ пов'язують із мутаціями у генах KRT8 та KRT18.

Патогенез Мідь виконує багато функцій в організмі. Вона виступає переважно як кофактор для деяких ферментів, як-от церулоплазмін, цитохром C-оксидаза, дофамін-β-гідроксилаза, супероксиддисмутаза і тирозиназа.

Мідь всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Транспортний білок на клітинах тонкої кишки CMT1 (англ. Copper Membrane Transporter 1) переміщує мідь усередину клітин. Частина міді зв'язується з металотіонеїном, а інша — переміщується до комплексу Ґольджі за допомогою транспортного білка ATOX1. В апараті Ґольджі у відповідь на підвищення концентрації міді фермент ATP7A (англ. Copper-transporting ATPase 1) вивільняє цей елемент через ворітну вену у печінку. У гепатоцитах білок ATP7B зв'язує мідь з церулоплазміном і вивільняє його у кров, а також видаляє надлишок міді з жовчю. Обидві функції ATP7B порушуються при хворобі Вільсона. Мідь накопичується у тканині печінки, церулоплазмін продовжує виділятись, але з нестачею міді (апоцерулоплазмін) швидко руйнується у кров'яному руслі.

Коли міді у печінці стає більше, ніж білків, що її зв'язують, відбувається їх окиснювальне пошкодження за рахунок реакції Фентона. Це призводить до запалення печінки, її фіброзу, а відтак до цирозу. Також з печінки у кров'яне русло виділяється мідь, незв'язана з церулоплазміном. Ця вільна мідь осідає по всьому організму, особливо в нирках, очах і головному мозку.

Основну роль у патогенезі грає порушення обміну міді, її накопичення у нервовій (особливо уражаються базальні ядра), нирковій, печінковій тканинах і рогівці ока, а також токсичне пошкодження міддю даних органів. Порушення метаболізму міді виражається у порушенні синтезу і зниженні у крові концентрації церулоплазміну. Церулоплазмін бере участь у процесі виведення міді з організму. У печінці формується крупновузловий або змішаний цироз. У нирках у першу чергу страждають проксимальні канальці. У головному мозку уражаються більшою мірою базальні ядра, зубчасте ядро мозочка та чорна речовина. Відкладення міді в десцеметовій мембрані ока призводить до формування кілець Кейзера — Флайшера.

Гепалентикулярна дегенерація починається у дитячому або молодому віці і характеризується хронічним прогресивним перебігом. У багатьох випадках появі симптомів ураження нервової системи передують вісцеральні розлади у вигляді порушення роботи печінки і шлунково-кишкових розладів (жовтяниця, біль у правому підребер'ї, диспептичні явища). Іноді розвивається виражений гепато-спленальний синдром.

З боку нервової системи на перший план виступають екстрапірамідальні симптоми у вигляді м'язової ригідності, гіперкінезів і розладів психіки. Пірамідні симптоми можливі, але зазвичай відсутні. Чутливість, як правило, не порушується.

Розпізнають 5 форм хвороби Вільсона:

Черевна форма — тяжке ураження печінки, що призводить до смерті ще до появи симптомів з боку нервової системи; хворіють діти. Її тривалість коливається від декількох місяців до 3—5 років.

Ригідно-аритмогіперкінетична, або рання форма відрізняється швидким перебігом; починається навіть у дитячому віці. У клінічній картині переважає м'язова ригідність, що призводить до контрактур, сповільнення рухів, хореоатетоїдних або торсійних силових рухів. Характерними є дизартрія, дисфагія, судомний сміх і плач, аффективні розлади і помірне пониження інтелекту. Захворювання триває 2—3 роки, закінчується летально.

Тремтливо-ригідна форма зустрічається частіше решти; починається в юнацькому віці, перебігає повільніше, іноді з ремісіями і раптовими погіршеннями, що супроводжуються субфебрильною температурою. Характеризується одночасним розвитком важкої ригідності й тремтіння; тремтіння є дуже ритмічним (2—8 тремтінь на секунду), різко посилюється при статичному напруженні м'язів, рухах чи хвилюванні, у стані спокою під час сну зникає. Іноді можна виявити атетоїдні хореоформні силові рухи; спостерігаються також дисфагія і дизартрія. Середня тривалість життя становить близько шести років.

Тремтлива форма починається у віці 20—30 років, перебігає досить повільно (10—15 років і довше); тремтіння різко переважає, ригідність появляється лише наприкінці хвороби, а інколи спостерігають гіпертонію м'язів; відмічають амімію, повільну монотонну мову, тяжкі зміни психіки, часто спостерігають афективні спалахи; можливі епілептиформні припадки.

Екстрапірамідно-кіркова форма зустрічається рідше решти форм. Типові для хвороби Вільсона порушення надалі ускладнюються пірамідними парезами, епілептиформними припадками і тяжким слабоумством (спостерігають обширні розм'якшення у корі великих півкуль). Триває 6—8 років, закінчується смертю.

Патологічна анатомія У головному мозку при гепато-церебральній дистрофії розм'якшується сочевицеподібне ядро, особливо скорлупа, з утворенням дрібних кіст. Уражені й інші утвори: хвостате ядро, глибокі шари кори, мозочок, а зокрема зубчасті ядра, підгорбкові ядра; в інших ділянках головного мозку зміни виражені менше.

Усі зміни поділяють на ангіотоксичні та цитотоксичні. Перші проявляються атонією судин, особливо дрібних, та зміною їхніх стінок. У результаті виникають стази, поширений периваскулярний набряк з аноксією нервової тканини та її загибеллю; часто спостерігають крововиливи та їхні сліди у вигляді скупчень гемосидерину.

Цитотоксичний компонент полягає у поширених дистрофічних змінах макроглії нервових клітин, що часто закінчується їх загибеллю. Характерним є поява глії Альцгеймера, що утворюється зі звичайних астроцитів. Нерідко зустрічають змінені нервові клітини, дуже схожі на альцгеймерську глію; схожі клітини виявляють також в печінці і нирках. В основі цих клітинних змін лежить фактор однотипного порушення клітинного обміну, імовірно, обміну нуклеїнових кислот.

Чим пізніше починається захворювання, тим повільніше воно перебігає, тим більш дифузними є зміни в головному мозку і тим більше цитотоксичний компонент переважає над ангіотоксичним. Як наслідок атрофічного цирозу, печінка є зменшеною і горбкуватою; ділянки нормальної тканини чергуються з некротичними, дегенеративними ділянками і з «острівцями» регенерації; швидке утворення судин призводить до появи анастомозів між гілками ворітної і нижньої порожнистої вен.

Ознаки та симптоми

Основними місцями накопичення міді є печінка та мозок, а тому захворювання печінки і нейропсихіатричні симптоми є основними ознаками, відповідно до яких ставлять діагноз. Люди з проблемами із печінкою (зазвичай це діти та підлітки) звертаються за медичною допомогою частіше, ніж ті, у кого наявні неврологічні та психіатричні симптоми (зазвичай це люди у віці 20 років та старші). У декого ідентифікують хворобу лише тому, що їхнім родичам поставили цей діагноз. У багатьох пацієнтів діагностують захворювання, і виявляється, що у них були наявні симптоми, але правильний діагноз їм не могли поставити.

Ураження печінки