Метастазування () — перенесення в організмі змінених клітин від існуючого первинного вузла (існуючого метастазу або пухлини) з розвитком пухлини аналогічної гістологічної будови в іншій тканині або в іншому органі. Метастазування може відбуватись з рухом лімфи у першу чергу до регіонарних лімфатичних вузлів, метастазувати кровоносними судинами або мати локальне поширення в межах органу. Непорушені доброякісні пухлини, як правило, менш схильні до метастазування через повільний та осумкований ріст і хороше кровопостачання, тоді як злоякісні мають розлитий та швидкий ріст, швидко руйнуються, даючи вихід новим атиповим клітинам в оточуючі тканини та кров. Процес метастазування є однією із причин важкості як перенесення, так і лікування онкохвороб, особливо задавнених. Хірургічно часто виникає необхідність надлишкового видалення оточуючих тканин чи органу як можливих носіїв атипових клітин. Хіміотерапію та радіотерапію використовують для пригнічення метастазів та атипових клітин, які вже знаходяться в організмі (або вийшли під час операції), діючи на них тропно.

Відкриття Процес переміщення є одним із фатальних проявів атипізму розвитку пухлин. Ле Дранов (H. Le Dran, 1685—1770) припустив, що рак може виникнути як локальна пухлина і лише потім поширюється в регіонарні лімфатичні вузли. У 1829 році французький лікар Ж. К. Рекам'є (J. Recamier, 1774—1852) вперше довів, що причиною метастазів є ракові клітини. Він виявив інвазію вен раковими клітинами. Вони переносяться у віддалені ділянки тіла. З них там утворюються «окремі острівці уражень», які він назвав «метастазами». Як ракові клітини проникають в кров і лімфу, ще довго залишалося не зрозумілим на той час.

Механізм Шляхи міграції ракових клітин проходять через лімфатичну, кровоносну системи, вздовж фасціальних футлярів, судинно-нервових пучків. Місця проростання в організмі важко передбачувані, як і виникнення першої ракової клітини десь в тканинах організму. Теоретично, при технічній можливості топічного раннього визначення осередку ракових клітин можливе було б раннє лікування раку, не доводячи клінічний стан до метастазів.

Численні метастази ракової клітини — одна із головних причин смерті онкохворих пацієнтів. Причина в тому, що ліки стандартної хіміотерапії невиборчі, що не дозволяє знищити всі ракові клітини в організмі пацієнта.

Шляхи метастазування пухлини: Лімфогенний шлях метастазування пухлини (з током лімфи по лімфатичних судинах). Це найчастіший шлях метастазування пухлин, особливо карцином. Навіть при невеликому розмірі новоутворення можливе перенесення окремих його клітин по лімфатичних судинах і фіксація їх у регіонарних і віддалених лімфовузлах. Гематогенний шлях метастазування пухлини (з током крові по кровоносних судинах). Цим шляхом частіше метастазують клітини сарком. Тканинний або імплантаційний шлях метастазування пухлини. Метастазування таким шляхом здійснюється при зіткненні пухлинної клітини з поверхнею нормальної тканини або органу (наприклад, при контакті раку шлунка з поверхнею очеревини або раку легені з плеврою); при імплантації бластомних клітин, що знаходяться в рідинах організму, наприклад, черевної, плевральної порожнини, у лікворі та ін., на поверхню органів, відповідно черевної і грудної порожнини, спинного і головного мозку. Нерідко метастазують пухлини декількома шляхами одночасно або послідовно.

Інтенсивність метастазування (темпи, поширеність метастазів) неоднакова і може залежати як від ступеня злоякісності пухлини, так і від біологічних особливостей та стану її носія. На метастазуванні позначається сукупність багатьох факторів: ступінь злоякісності пухлини, її будова, рівень диференціювання (анаплазія), активність деструюючого інфільтруючого росту, інвазія пухлинних клітин у венозні капіляри, амебоїдна рухливість і пухкість зв'язків ракових клітин між собою, нестача іонів кальцію, підвищена функція ферментів (гіалуронідаза), фізіологічна рухливість органа (наприклад, язика, легенів, шлунка та ін). Велике значення в посиленні метастазування приписують також порушенню або послабленню захисних імунобіологічних механізмів організму хворого.

Метастазування напряму залежить від взаємодії пухлинних клітин із білками позаклітинного матриксу, тромбоцитами, клітинами ендотелію, різним орган-специфічними чинниками. Однією із важливих характеристик метастазування є здатність пухлинних клітин до прикріплення, міграції та інвазії через тканинний бар'єр. За інвазії відбувається залучення механізмів клітинної адгезії, у яких беруть участь молекули інтегринів.

Було виявлено, що у клітинах раку різного походження (меланома, гліобластома, рак шийки матки, рак молочної залози, статевої, підшлункової залоз, яєчників, кишечника тощо), а також у клітинах ендотелію пухлинних судин спостерігається підвищена експресія RGD-впізнаючих інтегринових рецепторів. Адгезивні білки, які є присутніми у позаклітинних матрицях та крові, містять трипептид RGD в якості сайта впізнавання клітин. Ці білки включають фібронектин, вітронектин, остеопонтин, колагени, тромбоспондин, фіброноген та фактор фон Віллебранда.

Розробляється ряд протипухлинних препаратів, дія яких заснована на взаємодії із αvβ3, а в якості адресуючої групи використовується RGD-пептид або імітуюча його молекула. Ці молекули мають здатність до високоефективного зв'язування маркера метастазуючої меланоми (інтегрину αvβ3) та інтерналізації. Всі дезінтегрини містять С-кінцеву Arg-Gly-Asp (RGD) послідовність, яка має велике значення для їхньої здатності блокувати взаємодію інтегрина з лігандом.

JAMs (Junctional adhesion molecules) — клас трансмембранних імуноглобуліноподібних глікопротеїнів, які експресуються на багатьох типах клітин. Клас JAM відіграє певну роль у метастазуванні та рості пухлинних клітин.

У жінок, хворих раком молочної залози, виявляється висока експресія катепсину S як у первинному осередку, так й у головному мозку в області метастазу. Фармакологічне гальмування синтезу катепсину S значно знижує число метастазів у мозок.

Етапи метастазування

Метастазування ракових клітин — це активний процес, який складається з ряду етапів. Кожен етап контролюється різними генами через їхній продукт — білки в раковій клітині.

1-й етап. Деякі клітини відокремлюються від первинного вузлика з ракових клітин розміром в 2 мм або 1 мм в діаметрі і проникають через стінку капілярів, які їх живлять, в їхній просвіт. Вони розносяться з кров'ю по організму до тих пір, поки не прикріпляться до ендотелію капілярів в якомусь органі або органах. У цьому місці вони викликають скорочення клітин ендотелію й оголюють білковий матрикс — базальну мембрану (Мал. 1, а).

2-й етап. Ракові клітини прикріплюються до базальної мембрани, зв'язуючись з її білками за допомогою своїх рецепторів, якими розпізнають компоненти базальної мембрани. Включивши гени деструкції — протеїназ, вони розщеплюють білки матриксу й утворюють в мембрані отвори (Мал. 2, b).

3-й етап. Ракові клітини витягають псевдоподії і проникають через отвори, продовжуючи секретувати ферменти деструкції. Це дозволяє їм руйнувати позаклітинний матрикс під базальною мембраною і потім впроваджуватися в нього (Мал. 3, c).

4-й етап. Для просування вперед в ракових клітинах відключаються гени деструкції. Клітини втрачають зв'язок з матриксом на своїй задній стороні, але чіпляються псевдоподіями за матрикс попереду зони лізису, що призводить до міграції самих клітин в позаклітинний матрикс і далі вглиб здорової тканини.

Молекулярні причини метастазування

Нині учені, в тому числі нашої країни, дали чимало знань про молекулярні причини метастазування ракової клітини.

П. С. Стіг (P.S. Steeg, 1991) та її група відкрили ген і його продукт — білок nm23 в ракових клітинах різного типу. Цей білок пригнічує інвазію і метастазування ракових клітин. З цієї причини білок nm23 отримав назву антиметастатичний (від ). Ген цей відсутній або неактивний в ракових клітинах, тому його продукт, білок nm23, в таких клітинах відсутній або дефектний. Це створює властивість інвазії ракової клітини і викликає наслідок цього — утворення метастазів. Академік Г. П. Георгієв і його група (1999, 2000) відкрили ген mts1 і його продукт — білок Mts1 або метастазин 1. Цей ген не є онкогеном, оскільки учені виявили, що при великих кількостях білка Mts1 в нормальній клітині вона не перетворюється в ракову. Придушення гена або зв'язування його білка в ракових клітинах буде придушувати метастатичний фенотип ракових клітин. Професор Р. Бенезра (1999) і його група з США відкрили гени JD-1 та JD-3. Ці гени в нормі експресуються в клітинах ембріонів мишей і людини. Вони через свій продукт — білки — відповідають за ріст і розвиток кровоносної системи плода, але у дорослої людини вони не експресуються. Однак, ракові клітини знову «включають» ці гени і використовують для розмноження себе. JD-гени індукують ангіогенез у вузлику з ракових клітин, що перешкоджає їхньому відмиранню. Молекулярний «перемикач» метастазування ракових клітин. Вчені центру з вивчення раку Техаського університету розшифрували молекулярні причини, що викликають відділення ракових клітин від первинного вогнища раку і метастазування в «різні частини тіла організму». Вони підкреслюють, що метастазування сильно ускладнює лікування і часто призводить до смерті пацієнтів навіть у разі успішного видалення первинного раку. Дослідники називають відкритий ними механізм «молекулярним перемикачем» і стверджують, що це відкриває великі можливості для розробки нових методів проти виникнення метастазів.

Види метастазів

Розрізняють такі види метастазів: лімфогенні гематогенні змішані імплантаційні

Лімфогенні метастази виникають, коли ракові клітини у міру росту пухлини проникають у лімфатичні судини і переносяться струмом лімфи (ортоградно) в синуси регіонарних лімфатичних вузлів, де в перший час вони знешкоджуються, а потім поступово заміщають тканину лімфатичного вузла. Значно рідше клітини пухлини блокують лімфатичні вузли, що веде до зворотного току лімфи й утворення так званих ретроградних метастазів (наприклад, метастази раку шлунка або яєчника в надключичних лімфатичних вузлах; метастази раку шлунка в яєчники — пухлина Крукенберга — та ін). Спостерігалося і на кінострічці було зафіксовано метастазування через прямі сполучення між лімфатичними вузлами і венами. Наявність лімфогенних метастазів погіршує віддалені результати лікування пухлин.

Гематогенні метастази виникають частіше при прямому проростанні клітин пухлини в кровоносні капіляри або при проникненні їх у кровоносне русло під час операції, діагностичних маніпуляцій, а також якщо пухлинні клітини через грудний проток досягають підключичних вен. Метастазування по серозних порожнинах характерно для раку шлунка (наприклад, так званий метастаз Шнитцлера в дугласів простір, дрібні множинні метастази, розсіяні по всій очеревині).

Імплантаційні метастази виникають внаслідок прямого перенесення клітин під час оперативного видалення деяких пухлин, наприклад, після видалення папілярних пухлин сечового міхура, яєчників, на місці дренажу в контрапертурі після мастектомії. Все це вимагає від лікаря ретельного дотримання принципів абластики при онкологічних операціях.

Класифікація за системою TNM

TNM (абревіатура від tumor, nodus та metastasis) — міжнародна класифікація стадій злоякісних новоутворень.