Місцеві анестетики (інколи локальні або топічні; від грец. an — заперечення і esthesis — чутливість) — лікарські засоби, які знижують, або повністю пригнічують збудливість нервових волокон і блокують проведення імпульсів до центральної нервової системи, що призводить до тимчасової втрати больової та інших видів чутливості у місці їх введення. Є рослинного походження та штучно синтезовані. При введенні великої дози місцевого анестетика можуть маніфестуватись різні ускладнення, загалом тимчасового характеру (наприклад, оніміння та паралічі, які з часом проходять). За класифікацією лікарських засобів місцеві анестетики належать до засобів, які знижують чутливість аферентних нервових закінчень або запобігають їх збудженню.

Історія відкриття та розвиток локальних анестезуючих засобів

Першим місцевим анестетиком став алкалоїд родини тропічних квіткових рослин Еритроксилум, а саме Erythroxylon Coca — кокаїн. Його знеболювальні властивості помітили доволі давно. Корінне населення Південної Америки використовувало листя цих рослин для жування, що призводило до зниження чутливості ротової порожнини, у деяких випадках аж до повного оніміння.

Не зважаючи на це, перші офіційні дані про використання кокаїну як знеболювального засобу з'явилися лише в середині 19 століття. У 1855 р. німецьким хіміком Friedrich Gaedike було виділено erythroxylon із листя коки, а Albert Niemann у 1859 році виділив з erythroxylon-у алкалоїд, названий ним “кокаїн”, а в 1879 році лікарем В. К. Анрепом вперше застосовано кокаїн як місцевий анестетик.Ю. Л. Кучин та інш., 2016, С.7. Лікар помітив дію кокаїну під час стажування у Вюрцбурзі (Німеччина), де він вводив розчини цієї речовини різних концентрацій собі під шкіру. Дещо пізніше Анреп експериментально обґрунтував застосування, дозування та методику введення кокаїну і опублікував результати своєї роботи в німецькому журналі Archiv fur Physiologie.

Прославився як «батько місцевої анестезії» Карл Роллер, який починаючи з 1884 року почав застосовувати екстракт із листя коки у офтальмології. У цьому ж році В. Бурке застосував кокаїн для блокування проведення імпульсів у нервах ліктьового суглоба, а В. Холстед — у нижньому альвеолярному нерві. У 1885 році Дж. Камінг модифікував методику застосування кокаїну як місцевого анестетику шляхом застосування джгута, який сповільнював всмоктування і виведення кокаїну.

У 1901 році вперше місцевий анестетик застосували разом з адреналіном. Автором методу був Г. Браун — німецький хірург і анестезіолог. Застосування епінефрину зумовлювало звуження судин, і, як результат, сповільнення всмоктування кокаїну, продовження його дії та зниження токсичності, одночасно викликаючи підвищення внутрішньосудинного тиску (у тому числі і артеріального).

Відкриття місцевих анестетиків стало поштовхом до виконання досліджень у таких галузях медицини як стоматологія, офтальмологія та інші.  У практиці вітчизняної анестезіології перші хірургічні операції із застосуванням кокаїну проводили С. П. Коломнін, І. Н. Кацауров, В. Ф. Войно-Ясенецький, А. І. Лукашевич, О. В. Вишневський та інші.

З часом, реєструвалося все більше випадків виникнення побічних ефектів та тяжких ускладнень у пацієнтів, яким вводили кокаїн. До таких ефектів належали: рухове збудження, тремор, судоми, головний біль, порушення дихання та роботи серця (тахікардія, брадикардія, зниження або підвищення артеріального тиску тощо), пригнічення ЦНС, звикання. У найскладніших випадках неправильне дозування кокаїну могло спричинити смерть пацієнта. Тому, науковці розпочали пошук нових засобів для місцевої анестезії, вплив яких був би більш передбачуваним та менш токсичним.

У 1904 р німецький хімік А. Ейнхорн синтезував прокаїн (Procaine (Novocaine)), який став першим штучним місцевим анестетиком та виявляв набагато менше побічних ефектів, ніж кокаїн. З 1905 року цей препарат почали застосовувати у стоматології. З 1943 року у клінічній практиці почав використовуватися лідокаїн (Lidocaine, Xylocaine), який характеризувався швидшою дією та меншою кількістю ускладнень (у пацієнтів). Впродовж наступних десяти років були синтезовані такі місцеві анестетики, як бупівакаїн, тетракаїн, хлорпрокаїн та інші. Проте, ці препарати також не були ідеальними. 1983 року було зафіксовано 49 випадків кардіотоксичних ефектів, пов'язаних із застосуванням бупівакаїну, що включали 21 смертельний результат. Це поклало початок пошукам та розробці нових місцевих анестетиків сильнішої та тривалішої дії, з мінімальною кардіо- та нейротоксичністю. Частково ці потреби задовольняють артикаїн та ропівакаїну гідрохлорид, проте розробка та синтез місцевих анестетиків нового покоління досі триває.

Хімічна структура та загальні властивості місцевих анестетиків

Молекула місцевих анестетиків складається із трьох частинЮ. Л. Кучин та інш., 2016, С.9.:

 Ліпофільної ароматичної групи;  Проміжного ланцюжка з естерним або амідним зв'язком;  Термінальної, або кінцевої аміногрупи.

Залежно від хімічної структури засобу, яка визначає його здатність розчинятися в ліпідах, константу іонізації та ступінь зв'язування з білками плазми крові, різняться як загальні властивості місцевих анестетиків, так і їх клінічна ефективність.

Ліпофільна ароматична група представлена ароматичним кільцем. Як і свідчить її назва, наявність цієї групи зумовлює хорошу розчинність місцевих анестетиків у ліпідах, яка може бути додатково посилена за допомогою аліфатичних радикалів, розміщених у місцях, позначених на малюнку — (R). Рівень ліпофільності корелює з молярною активністю, або потенцією препарату — активністю хімічної речовини, яка виражається в кількості речовини (концентрації), необхідної для отримання бажаного клінічного ефекту. Це можна пояснити тим, що чим краща розчинність лікарського засобу, тим більша його кількість проникне у нейрони і менша його кількість піддасться розпаду та виведенню . Наприклад, бупівакаїн краще розчиняється у ліпідах, ніж лідокаїн, тому для досягнення у пацієнта анестезуючого ефекту зазвичай використовується 0,5 % (5 мг/мл) розчин першого, а другого — 2 % (20 мг/мл) розчин.

Хімічна структура проміжного ланцюжка визначає спосіб біотрансформації лікарського засобу, швидкість його метаболізму, тривалість дії та токсичність. Естери є досить нестабільними у розчинах, швидко піддаються розщепленню естеразами (псевдохолінестераза) плазми крові. Таким чином, вони забезпечують короткочасний анальгезуючий ефект. Основним продуктом розпаду складних ефірів є параамінобензоат, який викликає різного роду алергічні реакції, реакції підвищеної чутливості тощо. Заміщені аміди, навпаки, повільно метаболізуються амідазами печінки. Реакції гіперчутливості на аміди виникають досить рідко. У порівнянні з естерними локальними анестетиками, вони починають діяти швидше, краще проникають в тканини, тривалість анальгезії у них довша, вони менше зв'язуються з білками крові, а отже забезпечують краще знеболення. Тому, використання амідних знеболювальних більш поширене у клінічній практиці.

Термінальна аміногрупа може існувати у двох формах — третинній та четвертинній. Третинна форма характеризується наявністю трьох зв'язків у атому азоту, а четвертинна, відповідно, чотирьох. Як зазначалося вище, ароматичне кільце визначає загальний ступінь розчинності у ліпідах, проте саме кінцевий амін діє як молекулярний «перемикач», від конформації якого розчинність речовини значно змінюється. Залежно від рН середовища, в якому знаходиться місцевий анестетик, термінальна аміногрупа може бути ліпофільною (третинна форма), або ж гідрофільною (іонізована четвертинна форма). Така амфіфільність місцевих анестетиків надзвичайно важлива у механізмі їхньої дії.

Під час ін'єкції місцеві анестетики перебувають у четвертинній, водорозчинній формі, однак, це попереджає їхнє проникнення крізь біліпідні мембрани нейронів. Тому, початок дії місцевої анестезії визначається моментом, коли певна частина молекул препарату перейшла у третинну, ліпофільну форму під впливом фізіологічного рН — 7,4. Кількісне значення цієї частки залежить від константи дисоціації (рКа) місцевого анестетику. За визначенням, константа дисоціації являє собою рН, при якому 50 % молекул існує у ліпофільній формі, а інші 50 % — у гідрофільній. pKa всіх місцевих анестетиків є вищою за фізіологічний рівень рН (7,4), тому, під час введення більша частка молекул існує водорозчинній формі. Крім того, кисле середовище, пов'язане із запаленими тканинами, сприяє четвертинній, водорозчинній конфігурації. Це викликає додаткові труднощі при необхідності знеболення інфікованих тканини.

Як і інші препарати, локальні анестетики суттєво відрізняються за здатністю зв'язуватися з білками плазми крові. Циркулюючи в кров'яному руслі, вони здатні зв'язуватися з α-1-кислим глікопротеїном. З усіх локальних анестетиків, бупівакаїн характеризується найбільшим відсотком зв'язування з білками.

Класифікація

За тривалістю дії: короткої (30-45 хв., новокаїн) середньої (45-90 хв., лідокаїн, тримекаїн) тривалої (від 90 хв., бупівакаїн)

Поділять також за кількістю сполук у розчині: поєднані МА (наприклад, убестизин, «синій» ультракаїн) моно МА (наприклад, новокаїн, бупівокаїн). Залежно від природи проміжного ланцюжка молекули місцевого анестетика їх класифікують на: складні ефіри заміщені аміди кислот

Деколи виділяють ще комбіновані місцеві анестетики.

Перелік

Група Естерів

Бензокаїн (Benzocaine, Americaine, Анестезин) Хлоропрокаїн (Chloroprocaine) Кокаїн (Cocaine)

Dimethocaine (Larocaine) Проксиметакаїн (Proxymetacaine, Piperocaine, Propoxycaine, Пропаракаїн) Прокаїн (Procaine, Новокаїн(Novocaine)) Тетракаїн (Тетрокаїн, Tetracaine, Дикаїн (Dicaine), Ametop, Amethocaine, Anethaine, Decicain, Felicain, Foncaine, Intercain, Medicain, Pantocain, Pontocaine, Pontocaine hydrochloride, Rexocaine, Tetracaini hydrochloridum, Tetracaine hydrochloride, Леокаїн)

Група Амідів

Артикаїн (Articaine, карикаїн, Ультракаїн, Убістезин) Бупівакаїн (Bupivacaine, Маркаїн, Мепівокаїн (Mepivacaine), Етідокаїн, Прилокаїн, Лонгокаїн, Сесоркаїн) Етидокаїн (Etidocaine) Левобупівакаїн (Levobupivacaine, Хірокаїн) Лідокаїн (Lidocaine, Lignocaine) Мепівакаїн (Mepivacaine, Мепівокаїн) Прайлокаїн (Прилокаїн, Prilocaine) Ропівакаїн (Наропін, Ropivacaine) Цинхокаїн, Совкаїн (Cinchocaine, Оптокаїн, Перкаїн, Цинкаїн, Dibucaine)(токсичнийОБЩИЕ ВОПРОСЫ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАЦИИ (С.5,10-11) Тримекаїн (Trimecaine) Ультракаїн; Убістезин

Природні похідні Сакситоксин (Saxitoxin) Neosaxitoxin Tetrodotoxin Menthol Eugenol Кокаїн (Cocaine) Spilanthol

Природні місцеві анестетики, що не походять від кокаїну, зазвичай є нейротоксинами, і їх назви мітять суфікс -токсин(-toxin)Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, Том 494 .

Механізм дії