ER-100 – eksperymentalna terapia genowa opracowana przez firmę , wykorzystująca częściowe reprogramowanie epigenetyczne komórek w leczeniu neuropatii nerwu wzrokowego, w tym jaskry pierwotnej otwartego kąta (primary open-angle glaucoma, POAG) oraz niearterytycznej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION). Terapia znajduje się we wczesnej fazie rozwoju klinicznego (I faza badań u ludzi).

Charakterystyka ER-100 jest wektorowo zależną terapią genową, której celem jest „komórkowe odmłodzenie” poprzez modyfikację epigenomu, bez zmiany sekwencji DNA. W projekcie zastosowano trzy czynniki transkrypcyjne znane jako : OCT4, SOX2 i KLF4 (zbiorczo określane jako OSK). Ich kontrolowana ekspresja ma prowadzić do częściowego przeprogramowania epigenetycznego komórek docelowych, co w założeniu ma przywracać bardziej „młodzieńczy” stan funkcjonalny komórek zwojowych siatkówki i innych neuronów.

Wstępne badania przedkliniczne wskazują, że zastosowanie OSK może przywracać wzorce metylacji DNA związane ze starzeniem, poprawiać parametry przewodnictwa nerwowego oraz funkcję wzrokową w modelach zwierzęcych. ER-100 jest jednym z pierwszych programów rozwojowych, w których częściowe przeprogramowanie epigenetyczne jest zastosowane jako terapia chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem.

Mechanizm działania Terapia ER-100 wykorzystuje wektor wirusa związanego z adenowirusem (AAV), zmodyfikowany w sposób uniemożliwiający wywoływanie choroby infekcyjnej i zaprojektowany do dostarczania materiału genetycznego kodującego trzy czynniki transkrypcyjne: OCT4, SOX2 i KLF4. Ekspresja OSK jest sterowana systemem indukowalnym zależnym od doksycykliny (układ typu tet-on). Po podaniu doustnej doksycykliny przez określony czas dochodzi do aktywacji transkrypcji OSK w komórkach docelowych.

Celem interwencji jest: częściowe „zresetowanie” zmian epigenetycznych narastających wraz z wiekiem lub w następstwie uszkodzenia, poprawa przeżycia i funkcji komórek zwojowych siatkówki, ochrona przed dalszym uszkodzeniem włókien nerwu wzrokowego, potencjalne przywrócenie utraconej funkcji wzrokowej.

Terapia nie ma na celu pełnego przeprogramowania komórek do stanu pluripotencjalnego, lecz ograniczoną modyfikację epigenomu, pozwalającą zachować fenotyp komórki z jednoczesnym „odmłodzeniem” jej cech molekularnych i funkcjonalnych.

Skład i podanie ER-100 wykorzystuje zmodyfikowane wektory AAV2 w systemie dwuwektorowym: jeden wektor zawiera kasetę z transaktywatorem zależnym od doksycykliny, drugi wektor zawiera kasetę ekspresyjną OSK aktywowaną w obecności doksycykliny.

Lek podaje się w postaci jednorazowego wstrzyknięcia do ciała szklistego oka (iniekcja doszklistkowa). Po zabiegu pacjent przyjmuje ogólnoustrojowo doksycyklinę przez ściśle określony czas (np. 8 tygodni), co pozwala na czasowo kontrolowaną ekspresję OSK w komórkach siatkówki. Zakłada się, że po zakończeniu ekspozycji na doksycyklinę ekspresja transgenu wygasa, co ma ograniczać ryzyko działań niepożądanych związanych z nadmiernym lub przewlekłym przeprogramowaniem epigenetycznym.

Zastosowania kliniczne Głównym wskazaniem docelowym terapii ER-100 są neuropatie nerwu wzrokowego związane ze starzeniem oraz uszkodzeniem niedokrwiennym, w tym jaskra otwartego kąta oraz NAION.

jaskra pierwotna otwartego kąta (POAG) – przewlekłe schorzenie neurodegeneracyjne, w którym podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe prowadzi do stopniowego uszkodzenia komórek zwojowych siatkówki i włókien nerwu wzrokowego, niearterytyczna przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION) – ostry zespół wynikający z nagłego upośledzenia ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego, prowadzący do nagłej utraty funkcji wzrokowej.

W obu wskazaniach terapia ma charakter potencjalnie modyfikujący przebieg choroby. Celem nie jest jedynie spowolnienie progresji, ale także częściowe odtworzenie funkcji komórek nerwowych poprzez przywrócenie korzystniejszych wzorców epigenetycznych i poprawę integralności włókien nerwowych.

Badania przedkliniczne W badaniach na zwierzętach, w tym w modelach niehumanizowanych naczelnych z uszkodzeniem nerwu wzrokowego o charakterze niearterytycznej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, podanie ER-100 w formie iniekcji doszklistkowej w połączeniu z doksycykliną opisywano jako prowadzące do ekspresji czynników OSK w komórkach zwojowych siatkówki oraz ograniczenia deficytów w badaniach elektrofizjologicznych i miarach gęstości aksonów.

Uzyskane wyniki zostały przedstawione na konferencjach okulistycznych i w komunikatach firmowych jako dowód koncepcji dla wykorzystania częściowego przeprogramowania epigenetycznego w leczeniu neuropatii nerwu wzrokowego.

Badania kliniczne W Stanach Zjednoczonych dla ER-100 została zatwierdzona dokumentacja IND, co umożliwiło rozpoczęcie badań klinicznych I fazy u ludzi. Badanie wczesnej fazy prowadzone jest jako interwencyjna próba z sekwencyjnymi kohortami, obejmująca osoby dorosłe z: jaskrą otwartego kąta (OAG/POAG), niearterytyczną przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (NAION).

Schemat badania obejmuje: fazę eskalacji dawki u chorych z OAG, z zastosowaniem strategii „sentinel” i analizami bezpieczeństwa przez komitet ds. bezpieczeństwa (Safety Review Committee), fazę rozszerzenia dawki u pacjentów z NAION, w której stosuje się dawkę wybraną na podstawie danych bezpieczeństwa z kohort OAG.

Punkty końcowe obejmują m.in. bezpieczeństwo i tolerancję, ocenę odpowiedzi immunologicznej oraz parametry funkcji wzrokowej, przy czym w fazie I ocena skuteczności ma charakter wstępny i eksploracyjny.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo Dane o bezpieczeństwie ER-100 pochodzą głównie z badań przedklinicznych oraz wczesnych etapów rozwoju klinicznego. Potencjalne zagrożenia obejmują: miejscowe powikłania związane z , odpowiedź zapalną i immunologiczną na wektor AAV lub na ekspresję transgenu, niepożądane skutki niewłaściwie kontrolowanego przeprogramowania epigenetycznego, w tym teoretyczne ryzyko zaburzeń różnicowania komórek.

Zastosowanie kontrolowanego, czasowo ograniczonego systemu indukowalnego (doksycyklina) ma na celu ograniczenie ryzyk związanych z długotrwałą ekspresją OSK.

Znaczenie i perspektywy ER-100 jest jednym z pierwszych programów testujących koncepcję częściowego epigenetycznego przeprogramowania komórek nerwowych w badaniu klinicznym u ludzi. Terapia ta stanowi element szerszego nurtu badań nad odmładzaniem komórkowym i leczeniem chorób związanych ze starzeniem poprzez oddziaływanie na epigenom, a nie bezpośrednio na sekwencję DNA.

Jeśli skuteczność i bezpieczeństwo ER-100 zostaną potwierdzone w kolejnych fazach badań klinicznych, terapia może otworzyć drogę do nowych metod leczenia neuropatii nerwu wzrokowego oraz rozwoju podobnych strategii przeprogramowania epigenetycznego w innych wskazaniach.

Przypisy

Kategoria:Epigenetyka Kategoria:Terapia genowa